Tay Sachsova bolest

Etiologija i učestalost Tay-Sachsove bolesti. Tay-Sachsova bolest (MIM # 272800), rana dječja gangliosidoza GM2, panetski je autosomno-recesivni poremećaj razgradnje gangliozida uzrokovan nedostatkom heksosaminidaze A (vidi poglavlje 12). Pored teškog oblika u ranom djetinjstvu, nedostatak heksosaminidaze A uzrokuje i blagi oblik bolesti s početkom u adolescenciji ili odrasloj dobi.

Incidencija nedostatka heksosaminidaze A varira u različitim populacijama; Incidencija Tay-Sachsove bolesti u Sjevernoj Americi kreće se od 1 do 3.600 novorođenčadi u Židova Aškenazija do 1 od 360.000 kod Židova koji nisu Aškenazi. Incidencija Tay-Sachsove bolesti usporediva je s učestalošću Aškenazijskih Židova u francuskim Kanađanima, Cajunaca u Louisiani i Amiša u Pennsylvaniji. Povećana učestalost prijevoza u ove četiri populacije posljedica je genetskog zanosa, iako nije isključena prednost heterozigota.

Patogeneza Tay-Sachsove bolesti

Gangliozidi su ceramidni oligosaharidi prisutni u površinskim membranama svih stanica, ali većina ih u moždanim stanicama. Gangliozidi su koncentrirani u površinskim membranama neurona, posebno u aksonima i dendritima. Oni djeluju kao receptori za razne glikoproteinske hormone i bakterijske toksine i uključeni su u staničnu diferencijaciju i komunikaciju stanica-stanica..

Heksosaminidaza A je lizosomski enzim koji se sastoji od dvije podjedinice. A-podjedinica kodira HEXA gen na kromosomu 15, a beta podjedinica kodira HEXB gen na kromosomu 5. U prisustvu proteina aktivatora, heksosaminidaza A uklanja terminalni N-acetilgalaktozamin iz GM2 gangliozida.

Mutacije u a-podjedinici ili proteinima aktivatora uzrokuju nakupljanje GM2 u lizosomima, a time i rano djetinjstvo, kasno djetinjstvo ili Tay-Sachsovu bolest kod odraslih. [Mutacija a-podjedinice uzrokuje Sandhoffovu bolest (MIM # 268800)].

Mehanizam kako nakupljanje GM2 gangliozida uzrokuje neuronsku smrt nije u potpunosti razumljiv, iako, slično Gaucherovoj bolesti, neuropatologiju mogu uzrokovati toksični nusproizvodi GM2 gangliozida. Razina rezidualne aktivnosti heksosaminidaze A obrnuto je proporcionalna težini bolesti.

Pacijenti s GM2 gangliosidozom u ranom djetinjstvu imaju dva patološka alela što dovodi do potpunog odsustva aktivnosti heksosaminidaze. Pacijenti s oblicima GM2 gangliosidoze s početkom u adolescenciji ili odrasloj dobi - obično složeni heterozigoti za alel bez funkcije i alel s malo rezidualne aktivnosti heksosaminidaze A.

Fenotip i razvoj Tay-Sachsove bolesti

Tip GM2 gangliosidoze u ranom djetinjstvu karakterizira neurološko pogoršanje koje počinje u dobi od 3-6 mjeseci i dovodi do smrti za 2-4 godine. Obično se motorički razvoj zaustavlja ili počinje nazadovati u dobi od 8-10 mjeseci, a nesposobnost za samostalno kretanje razvija se tijekom druge godine života. Gubitak vida započinje u prvoj godini života i brzo napreduje; gotovo uvijek je to povezano s "trešnja-crvenom" mrljom ("kost") prilikom ispitivanja fundusa.

Napadaji obično počinju kasno u prvoj godini života i postaju sve ozbiljniji. Daljnje pogoršanje u drugoj godini života završava decerebralnom ukočenošću, otežanim gutanjem, jakim konvulzijama i, konačno, vegetativnim stanjem.

Gangliosidoza GM2 s kasnim početkom dječje dobi otkriva se u dobi od 2-4 godine i karakteriziraju je neurološki simptomi koji počinju s ataksijom i diskoordinacijom. Na kraju prvog desetljeća većina pacijenata ima spastičnost i napadaje; u dobi od 10 do 15 godina većina razvije smrtnost i vegetativno stanje sa smrću, obično u drugom desetljeću života. Primjećuje se smanjenje vida, ali na fundusu možda neće biti „koštica od trešnje“; optička atrofija i pigmentozni retinitis često se javljaju kasno u toku bolesti.

GM2 gangliosidoza odraslog tipa ima izrazitu kliničku varijabilnost (progresivna distonija, spinocerebelarna degeneracija, abnormalnosti motornih neurona ili psihijatrijski poremećaji). Do 40% pacijenata ima progresivne psihijatrijske manifestacije bez psihoze. Vid je rijetko pogođen, a oftalmološki nalazi obično su normalni.

Značajke fenotipskih manifestacija Tay-Sachsove bolesti:
• Dob početka: rano djetinjstvo do odrasle dobi
• Neurodegeneracija
• "Trešnja"
• Psihoza

Liječenje Tay-Sachsove bolesti

Dijagnoza GM2 gangliosidoze postavlja se na temelju otkrivanja i odsutne ili gotovo odsutne aktivnosti heksosaminidaze A u krvnom serumu ili u leukocitima, kao i normalne ili povećane aktivnosti heksosaminidaze B. Za dijagnozu se također može koristiti analiza mutacija gena HEXA, ali obično se radi samo radi pojašnjenja transporta kočija i prenatalna dijagnoza.

Tay-Sachsova bolest trenutno je neizlječiva bolest; stoga je liječenje usmjereno na ublažavanje simptoma i palijativnu skrb. Gotovo svi bolesnici trebaju farmakološki tretman napadaja. Psihijatrijske manifestacije pacijenata s gangliosidozom GM2 odraslog tipa obično ne reagiraju na standardne antipsihotike ili antidepresive; litijevi pripravci i elektrokonvulzivna terapija su najučinkovitiji.

Rizici nasljeđivanja Tay-Sachsove bolesti

Za potencijalne roditelje bez obiteljske povijesti GM2 gangliosidoze, empirijski rizik od rođenja djeteta s CM2 gangliosidozom ovisi o učestalosti bolesti u njihovim etničkim skupinama. Za većinu sjevernoamerikanaca empirijski rizik od prijevoza iznosi oko 1 na 250-300, ali za aškenazijske Židove empirijski rizik od prijevoza je oko 1 na 30. Za par u kojem su oba roditelja nositelji, rizik od rađanja djeteta s GM2 gangliosidozom iznosi 1/4.

Prenatalna dijagnoza temelji se na identificiranju mutacija u genu HEXA ili na utvrđivanju nedostatka heksosaminidaze A u fetalnim tkivima kao što su horionske resice ili amniociti. Učinkovita identifikacija zahvaćenog fetusa pomoću HEXA mutacijskog testa obično zahtijeva poznavanje mutacija koje uzrokuju GM2 gangliosidozu u obitelji..

Pregled visoko rizičnih populacija na prijevoznike i naknadne preventivne mjere smanjile su učestalost Tay-Sachsove bolesti među aškenazijskim Židovima za gotovo 90%. Tradicionalno se takav pregled provodi određivanjem aktivnosti heksosaminidaze A krvnog seruma s umjetnim supstratom.

Ova osjetljiva metoda, međutim, nije u stanju razlikovati patološke mutacije od pseudoinsuficijencije (smanjeno propadanje umjetne podloge, ali normalno propadanje prirodne podloge); stoga se prijevoz obično potvrđuje molekularnom analizom HEXA. U genu HEXA pronađena su dva alela pseudo-insuficijencije i više od 70 patoloških mutacija.

Među aškenazijskim Židovima koji su pozitivni prema rezultatima enzimskog probira, 2% je heterozigotnih za alel pseudo-nedostatka, a 95-98% je heterozigotnih za jednu od tri patološke mutacije, dvije uzrokuju rani dječji oblik, jedan - odrasli oblik GM2 gangliosidoze. Nasuprot tome, među ostatkom Sjevernoamerikanaca koji su pozitivni enzimatskim probijanjem, 35% je heterozigotnih na alele pseudo-nedostatka.

Primjer Tay-Sachsove bolesti. Bračni par, obojica Aškenazi Židovi, upućen je na genetičku kliniku kako bi procijenio rizik od djeteta s Tay-Sachsovom bolešću. Supruga je umrla od Tay-Sachsove bolesti u djetinjstvu. Ujak njezina supruga s očeve strane nalazi se u psihijatrijskoj bolnici, ali njegova dijagnoza nije poznata. I suprug i supruga odbili su biti testirani na Tay-Sachsovu bolest tijekom adolescencije.

Analiza enzima pokazala je da i suprug i supruga imaju izuzetno nisku aktivnost heksosaminidaze A. Naknadna molekularna analiza mutacija koje su prevladavale u aškenazijskih Židova potvrdila je da supruga ima patogenu mutaciju, dok muž ima samo alel pseudo-nedostatka.

Tay-Sachsova bolest: simptomi, značajke manifestacije i liječenja

Tay-Sachsova bolest je rijedak genetski poremećaj koji je posljedica mutacije gena HEXA. Bolest je otkrivena krajem 19. stoljeća. Medicinska istraživanja još uvijek traju kako bi se pronašao lijek za ovu ozbiljnu bolest..

Povijest otkrića

Britanski oftalmolog Warner Tay i američki neurolog Bernard Sachs neovisno su opisali bolest 1887. godine i razvili dijagnostičke kriterije za razlikovanje ove bolesti od ostalih neuroloških poremećaja sa sličnim simptomima..

Bernard Sachs prvi je pretpostavio da je ova patologija genetska. Njegova intuitivna pretpostavka potvrđena je sredinom dvadesetog stoljeća nakon ponovnog otkrivanja Mendelovih zakona.

Bernard Sachs predložio je naziv za novu bolest koja se može naći u modernoj medicinskoj literaturi - amaurotski obiteljski idiotizam.

Rasprostranjenost

I Tay i Sachs primijetili su slučajeve bolesti kod aškenazijskih Židova, među kojima je mutacija gena HEXA najčešća. Oko 3% predstavnika ove etničke skupine nositelji su mutantnog gena, a incidencija se kreće od 1 do 3200-3500 novorođenčadi.

U općoj populaciji svaka 300. osoba nosi Tay-Sachsovu bolest, a na 320 000 zdrave djece ima 1 bolesnik.

Uzroci bolesti

Liječnici dugo nisu mogli dati odgovor na pitanje što uzrokuje Tay-Sachsovu bolest. Uzroci patologije postali su poznati tek sredinom dvadesetog stoljeća, kada su se stvorile ideje o genetici. Studije su pokazale da se bolest razvija kao rezultat mutacije gena HEXA koji se nalazi na 15. kromosomu. Bolest je vrsta GM2-gangliosidoze - genetska patologija povezana s nedostatkom ili smanjenom aktivnošću heksosaminidaze. Amaurotski idiotizam nastaje kao rezultat smanjenja aktivnosti heksazaminidaze A ili nedostatka ovog enzima.

Bolest se prenosi na autosomno recesivni način, stoga, ako genotip osobe ima zdrav HEXA gen, tada se Tay-Sachsova bolest ne pojavljuje. Genetika bolesti slična je nasljeđivanju takvih patologija kao što su Gaucherova bolest, Urbach-Witeova bolest, Dabin-Johnsonov sindrom: ako su oba roditelja nositelji mutiranog gena, vjerojatnost da će imati bolesno dijete iznosi 0,25%; ako su i majka i otac bili bolesni, oboje u djece se bolest manifestira u gotovo 100% slučajeva.

Glavni oblici bolesti

Uobičajeno je razlikovati tri glavna oblika bolesti. Najčešći od njih je dojenče. Djeca s Tay-Sachsovom bolešću normalno se razvijaju do 6-7 mjeseci. Nakon toga započinje polagani, ali nepovratni proces smanjenja mentalnih i fizičkih sposobnosti..

Postoji i juvenilni oblik bolesti. U usporedbi s dojenčadi, rjeđa je. Do otprilike 3-10 godine starosti dijete se razvija na isti način kao i njegovi vršnjaci, ali s vremenom započinje polagani pad kognitivnih i motoričkih funkcija, razvijaju se dizartrija, disfagija, ataksija.

Kasno nastala Tay-Sachsova bolest najrjeđi je oblik bolesti. Prvi znakovi bolesti obično se javljaju nakon 30 godina. Međutim, bilo je slučajeva ranijeg pojave simptoma (15-18 godina). Ovaj oblik bolesti ima najpovoljniju prognozu, budući da se njezino napredovanje može zaustaviti.

Simptomi

Bez obzira na oblik bolesti, pojavljuje se nekoliko glavnih simptoma: disfagija, ataksija, gubitak kognitivnih funkcija, atrofija mišića. Ako dijete mlađe od jedne godine naglo reagira na oštre zvukove, slabo se udeblja i ne može opustiti mišiće, roditelji bi ga trebali pokazati specijalistima - tako Tay-Sachsova bolest započinje u novorođenčadi. Simptomi postaju sve teži. Nakon 6 mjeseci, tjelesna aktivnost se smanjuje, beba gubi sposobnost samostalnog sjedenja i mijenjanja držanja. Postupno se razvija sljepoća, sluh se smanjuje, mišići atrofiraju i razvija se potpuna paraliza tijela.

U juvenilnom obliku, pored glavnih simptoma, postoji i dizartrija (smanjena jasnoća govora), spastičnost i poremećena koordinacija pokreta. Postoji postupni gubitak kognitivnih funkcija - smanjenje pamćenja, pažnje, performansi. Razvija se demencija. U kasnijim fazama bolesti pojavljuju se napadaji..

Prvi simptomi odraslog oblika bolesti su otežano gutanje, poremećena koordinacija i dizartrija. Često se pojavljuju mentalni poremećaji slični simptomima shizofrenije (vizualne i slušne halucinacije, apatija, smanjena emocionalnost). Bez liječenja opaža se kognitivni pad. Samo za ovaj oblik bolesti postoji učinkovit tretman za zaustavljanje Tay-Sachsove bolesti. Nacionalni vodič za neonatologiju kaže da su se učinkovite metode za dijagnosticiranje odraslog oblika bolesti pojavile tek 70-ih, prije nego što se bolest smatrala djetetom.

Utvrđivanje dijagnoze

Liječnici ne uspijevaju uvijek postaviti ispravnu dijagnozu kada je riječ o tako rijetkoj patologiji kao što je Tay-Sachsova bolest. Simptomi, genetika i liječenje bolesti stručnjaci aktivno proučavaju. Bez obzira na oblik bolesti, postoji nekoliko dijagnostičkih postupaka koji se provode ako se sumnja na nju. Jedno od njih je određivanje aktivnosti enzima heksosaminidaze u krvnom serumu, leukocitima ili fibroblastima. U bolesnika s Tay-Sachsovom bolešću aktivnost heksosaminidaze B uvijek je ispod normalne, enzim heksosaminidaza A praktički nema ili je njegova aktivnost znatno niža od normalne.

Drugi važan dijagnostički kriterij je prisutnost svijetlocrvene mrlje na rožnici oka, koju terapeut ili oftalmolog može lako primijetiti pomoću oftalmoskopa. Crvena mrlja na rožnici pronađena je u svih bolesnika, bez obzira na dob.

Za razliku od drugih lizosomskih bolesti skladištenja (Gaucherova bolest, Standhoffov sindrom, Niemann-Pick-ova bolest), Tay-Sachsova bolest ne uzrokuje povećanje jetre i slezene (hepatosplenomegalija).

Liječenje

Trenutno ne postoje lijekovi koji mogu izliječiti Tay-Sachsovu bolest. Simptomi i liječenje bolesti i dalje su predmet znanstvenih istraživanja..

Oblik Tay-Sachsove bolesti za dojenčad je najopasniji. Ako bolesno dijete ne može samostalno progutati, preporučuje se pribjegavanje umjetnoj prehrani, nemoguće je vratiti tjelesne vještine. Unatoč svim naporima znanstvenika, ne postoje lijekovi koji mogu zaustaviti ili preokrenuti razvoj bolesti. Bolesne bebe, čak i kad dobiju najbolju njegu, rijetko žive do svoje četiri godine.

Kod juvenilnog oblika bolesti važno je da dijete bude stalno pod nadzorom liječnika. Slijedom uputa stručnjaka i donošenjem svih potrebnih medicinskih postupaka pomaže produžiti život bolesnog djeteta na 12-16 godina.

Odrasli oblik bolesti napreduje sporije od ostalih i često je izlječiv. Za mentalne poremećaje bolesnicima se prepisuju pripravci litija ili cezijev klorid. Klinička ispitivanja pokazala su da pirimetamin može značajno usporiti, a u rijetkim slučajevima i potpuno zaustaviti napredovanje bolesti povećavajući aktivnost heksosaminidaze B.

Prenatalna dijagnoza

Suvremena istraživanja u ranoj fazi trudnoće omogućuju utvrđivanje je li dijete naslijedilo mutirani gen HEXA od svojih roditelja. Ako su oba roditelja nositelji bolesti, preporučuje se horionska biopsija. Ovo je jedan od najčešćih prenatalnih dijagnostičkih postupaka, čija je svrha utvrditi genetske abnormalnosti u fetusu. Provodi se u 10-14 tjednu trudnoće. Amniocenteza također daje jasnu naznaku je li dijete nositelj mutiranog gena HEXA. Ovi postupci imaju rizik od pobačaja manji od 1%.

U slučaju umjetne oplodnje, genetske abnormalnosti fetusa mogu se utvrditi i prije nego što se ugradi u maternicu. U tu svrhu provodi se predimplantacijska genetska dijagnoza, analog prenatalne dijagnoze. Njegova glavna prednost je što je postupak neinvazivan i apsolutno siguran. Za implantaciju se mogu odabrati samo zdravi embriji, čime se rizik od rađanja djeteta s Tay-Sachsovom bolešću smanjuje na gotovo nulu.

Tay Sachsova bolest

Pomoć na portalu: Tay-Sachsova bolest (Amaurotska idiotičnost u ranom djetinjstvu, Zandhoffova bolest, GM2 gangliolipidoza tip 2) (Bolest skladištenja)

Tay-Sachsova bolest (BTS) (poznata i kao GM2 gangliolipidoza, nedostatak heksosaminidaze ili amaurotski idiotizam u ranom djetinjstvu) autosomno je recesivni genetski poremećaj koji uzrokuje progresivno pogoršanje djetetovih mentalnih i fizičkih sposobnosti. Prvi znakovi bolesti obično se javljaju oko 6 mjeseci starosti. Poremećaj obično dovodi do smrti bolesne osobe oko 4. godine života.

Bolest je uzrokovana genetskim nedostatkom određenog gena. Ako BPS utječe na dijete, to znači da je naslijedilo po jednu kopiju neispravnog gena od svakog roditelja. Bolest se očituje kada se u živčanim stanicama mozga nakuplja opasna količina gangliozida, što kao rezultat dovodi do prerane smrti tih stanica. Od danas ne postoje učinkoviti lijekovi ili drugi načini liječenja ove bolesti. BPS - prilično rijetka u usporedbi s drugim recesivnim stanjima kao što su cistična fibroza (cistična fibroza) i anemija srpastih stanica - koja su češća.

Klasifikacija i simptomi

Tay-Sachsova bolest klasificira se u različite oblike, ovisno o vremenu početka neuroloških simptoma. Oblik bolesti odražava varijantu mutacije.

Bolest je dobila ime po britanskom oftalmologu Warrenu Tayu (koji je prvi put opisao crvenu mrlju na mrežnici 1881.) i američkom neurologu Bernardu Sachsu koji je radio u bolnici Mount Sinai u New Yorku (opisao je stanične promjene koje se događaju u BTS-u i 1887. godine). primijetio je porast učestalosti bolesti među aškenazijskim Židovima, koji su etnički slični teritoriju istočne Europe (prijevoznik - svaki 25. aškenaški židov Izvor: http://www.sem40.ru/rest/interesting/11971/).

Studije bolesti, koje su provedene krajem dvadesetog stoljeća, pokazale su da je Tay-Sachsova bolest uzrokovana mutacijama gena HEXA koji se nalazi na 15. kromosomu. Do danas je već identificiran velik broj HEXA mutacija, a nove studije pružaju informacije o novim mutacijama. Te su mutacije vrlo česte u nekoliko populacija. Broj nosača među Francuzima i Kanađanima (koji žive na jugoistoku Quebeca) gotovo je jednak onome među Aškenazima, međutim, mutacije koje uzrokuju BTS među ovim etničkim skupinama su različite. Mnogi pripadnici etničke skupine Cajn (koji danas žive u južnoj Louisiani) nose iste mutacije koje su najčešće među Aškenazijskim Židovima. Kao što je već spomenuto, ove su mutacije vrlo rijetke i ne javljaju se u genetski izoliranim populacijama. Odnosno, bolest može nastati samo nasljeđivanjem dviju neovisnih mutacija u HEXA genu.

Dječji oblik Tay-Sachsove bolesti.

Tijekom prvih šest mjeseci nakon rođenja, bebe se normalno razvijaju. Ali, nakon što se živčane stanice akumuliraju gangliozidima i, tako se istežu, kontinuirano se pogoršavaju mentalne i fizičke sposobnosti pacijenta. Dijete postaje slijepo, gluho i ne može gutati. Mišići počinju atrofirati, što rezultira paralizom. Smrt se obično događa prije četvrte godine života.

Adolescentna Tay-Sachsova bolest.

Ovaj oblik bolesti izuzetno je rijedak i obično se očituje kod djece u dobi od 2 do 10 godina. Razvijaju kognitivno-motoričke probleme, probleme s govorom (dizartrija), gutanje (disfagija), nesigurnost hoda (ataksija) i spastičnost. Pacijenti s adolescentnim BTS-om obično umiru u dobi između 5 i 15 godina.

Odrasla Tay-Sachsova bolest (LOTS).

Rijetki oblik poremećaja, poznat kao odrasla Tay-Sachsova bolest ili kasna Tay-Sachsova bolest (LOTS), javlja se u bolesnika u dobi između 20 i 30 godina. LOTS se često pogrešno dijagnosticira i uglavnom nije koban. Karakterizira je poremećen hod i progresivno pogoršanje neuroloških funkcija. Simptomi ovog oblika koji se javlja u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi su: problemi s govorom i gutanjem, nesigurnost u hodu, spastičnost, smanjene kognitivne vještine, pojava mentalnih bolesti, posebno shizofrenije u obliku psihoze.

Čak i prije 1970-ih i 80-ih, kada je molekularna priroda bolesti postala poznata, odrasli i adolescentni oblici gotovo se nikada nisu smatrali oblicima Tay-Sachsove bolesti. BPS koji se javlja tijekom adolescencije ili odrasle dobi često je dijagnosticiran kao drugi neurološki poremećaj, poput Friedreichove ataksije. Osobe s BPS-om u odrasloj dobi često se kreću u invalidskim kolicima, ali mnogi od njih žive gotovo punim životom, ali samo ako se prilagode tjelesnim i psihijatrijskim komplikacijama (koje se mogu kontrolirati lijekovima).

Novinarka Janet Silver Ghent opisala je iskustvo Vere, rusko-židovske obitelji koja se doselila u Sjedinjene Države dok je još bila dijete. Prije dvadeset godina, kada je Vera Pesotchinsky imala 14 godina, imala je poteškoće s govorom (govor joj je postao nejasan, nejasan), zbog čega su se njezini roditelji za pomoć obratili logopedu. Kasnije je djevojčica počela imati problema s koordinacijom, ponekad je čak i pala, osim toga, Vera nije mogla jasno činiti određene koordinirane pokrete (na primjer, nije mogla guliti krumpir). Verina majka potražila je savjet od stručnjaka iz područja neurologije i psihijatrije. I samo 12 godina kasnije i nakon puno pogrešnih dijagnoza, djevojčici je napokon dijagnosticirano LOTS.

Unatoč invalidnosti, Vera je završila Wellesley College i stekla MBA na Sveučilištu Santa Clara. Prema J. Gentu, Vera živi samostalno, svakodnevno radi u obiteljskoj tvrtki, a osim toga, čvrsto je uvjerena da nije postala žrtvom BPS-a, a njezin primjer ukazuje na to da je s ovom bolesti moguće živjeti sasvim normalno. Vjera je primjer za sve pacijente s BTS-om, apelira na sve ljude pogođene ovom bolešću i dodaje motivaciju za borbu za zdravlje: „Naravno, možete se raspasti i biti bolesni, ali možete se i liječiti. Učini sve što možeš za liječenje bolesti, jer da nisam, moja bi situacija bila puno gora. ".

Patofiziologija

Tay-Sachsova bolest nastaje uslijed nedovoljne aktivnosti enzima heksosaminidaze A, koji katalizira biorazgradnju određene klase masnih kiselina poznatih kao gangliozidi. Heksosaminidaza A vitalni je hidrolitički enzim koji se nalazi u lizosomima i uništava lipide. Kad heksosaminidaza A prestane pravilno funkcionirati, lipidi se nakupljaju u mozgu i ometaju normalne biološke procese. Gangliozidi se proizvode i biorazgrađuju brzo, rano u životu, kako se mozak razvija. Pacijenti i nositelji Tay-Sachsove bolesti mogu se identificirati polaganjem relativno jednostavnog biokemijskog testa krvi koji određuje aktivnost heksosaminidaze A.

Za hidrolizu GM2-gangliozida potrebna su tri proteina. Dvije od njih su podjedinice heksosaminidaze A, a treća je mali glikolipidni transportni protein, GM2 protein aktivator (GM2A), koji djeluje kao supstrat za određeni kofaktor enzima. Nedostatak bilo kojeg od ovih proteina dovodi do nakupljanja gangliozida, uglavnom u lizosomima živčanih stanica. Tay-Sachsova bolest (zajedno s GM2 gangliosidozom i Sandhoffovom bolešću) javlja se genetskim mutacijama naslijeđenim od oba roditelja koje onemogućuju ili inhibiraju razgradnju tih tvari. Prema mišljenju znanstvenika, većina BPS mutacija ne utječe na funkcionalne elemente proteina. Umjesto toga, uzrokuju nepravilno nakupljanje ili skladištenje enzima, što onemogućava unutarstanični transport..

Genetika

BPS je autosomno recesivni genetski poremećaj. To znači da ako su oba roditelja nositelji neispravnog gena, tada je rizik da novorođeno dijete bude bolesno 25%. Autosomni geni su kromosomski geni, oni se ne nalaze na jednom od spolnih kromosoma. Svaka osoba nosi dvije kopije svakog autosomnog gena, po jednu naslijeđenu od svakog roditelja. Ako su oba roditelja nositelji mutacije, prema Mendelovim genetskim zakonima, vjerojatnost prijenosa bolesti na dijete iznosi 25%. Kao i sve genetske bolesti, CTS se može pojaviti u bilo kojoj generaciji, nije važno kada se mutacija prvi put pojavila. Iako su mutacije koje uzrokuju BPS prilično rijetke.

Autosomno-recesivne bolesti javljaju se kada dijete naslijedi dvije kopije oštećenog autosomnog gena, odnosno kada jedna kopija ne može sudjelovati u procesu transkripcije ili ekspresije kao funkcionalni produkt za stvaranje enzima.

BPS je uzrokovan mutacijom gena HEXA, koji se nalazi na kromosomu 15 i kodira aktivnost alfa podjedinice lizosomskog enzima beta-N-acetilheksoaminidaze A. Do 2000. godine utvrđeno je više od 100 mutacija u genu HEXA, međutim, i danas se broj poznatih mutacija neprestano povećava. Te se mutacije javljaju u obliku umetanja baznih parova, njihovih brisanja, to može biti mjesto spajanja mutacije, točkaste mutacije i drugo. Svaka od ovih mutacija mijenja proteinski proizvod i na taj način potiskuje aktivnost enzima. Nedavna demografska ispitivanja pokazala su koje se mutacije javljaju i šire unutar malih etničkih skupina. Istraživanje se temeljilo na sljedećim skupinama:

• Židovi Aškenazi. Karakterizira ih umetanje četiri para baza u egzon 11 (1278insTATC). To rezultira oštećenjem okvira za čitanje gena HEXA. Ova je mutacija najčešća među aškenazijskim Židovima i rezultira infantilnim oblikom Tay-Sachsove bolesti..

• Cajn. Ova etnička skupina (čije stanovništvo danas živi u Južnoj Louisiani, SAD) nekoliko je stoljeća bila odvojena od ostatka stanovništva jezičnim razlikama. BTS uzrokuje iste mutacije koje su najčešće među Aškenazijskim Židovima. Istraživači su pogledali rodoslov svih prijevoznika iz nekoliko obitelji iz Louisiane i identificirali par koji je dobio prvo dijete s BTS-om. Međutim, ti supružnici nisu potomci Židova koji su živjeli u Francuskoj u 18. stoljeću..

• Franko-Kanađani. Ovu populaciju karakterizira brisanje dugog niza nukleotida, što dovodi do pojave istih patologija koje uzrokuju gore opisane mutacije (pronađene u Židova Ashkenazija i Cajna). Kako se broj Židova Aškenazija i francusko-kanadskog stanovništva brzo povećavao, od male skupine osnivača, međutim, ostali su izolirani od ostatka stanovništva kroz geografske, kulturne i jezične barijere. Prije se vjerovalo da su mutacije u ove dvije populacije identične, a prevalencija BPS-a u istočnoj provinciji Quebec uzrokovana je protokom gena. Neki su znanstvenici tada tvrdili da je "seksualno aktivan židovski predak" doveo do pojave mutacije koja izaziva bolesti među francusko-kanadskim stanovništvom. Ova je teorija u uskim krugovima (među genetičkim znanstvenicima) postala poznata kao "Hipoteza židovskog trgovca krznom". Međutim, naknadna istraživanja pokazala su da dvije mutacije nemaju ništa zajedničko..

Šezdesetih i ranih 1970-ih, kada su biokemijske osnove Tay-Sachsove bolesti prvi put postale poznate, slijed mutacije koja je uzrokovala bilo koju genetsku bolest nije se mogao precizno utvrditi. Istraživači tog doba još nisu znali koliko bi polimorfizam mogao biti. Tadašnje znanje odražava upravo "hipotezu židovskog trgovca krznom", jer se prema njemu samo jedna mutacija može proširiti između populacija. Daljnja istraživanja pokazala su da BPS može uzrokovati velik broj mutacija, od kojih svaka uzrokuje različite oblike bolesti. Upravo je BPS postao prvi genetski poremećaj koji je pokazao mogućnost takvog fenomena kao što je spojena (kombinirana) heterozigotnost. Tako čvrsto znanje postalo je dostupno zbog činjenice da je BPS prva bolest koja se široko koristi za definiciju genetskog probira..

Sam fenomen složene heterozigotnosti objašnjava različite oblike poremećaja, uključujući pojavu oblika BPS za odrasle. Potencijalno bolest može nastati nasljeđivanjem dvije različite mutirane kopije gena HEXA, po jednom od svakog roditelja. Klasični infantilni oblik BPS javlja se kada je dijete naslijedilo od oba roditelja podjednako mutirane kopije gena čija disfunkcija uzrokuje potpunu inaktivaciju procesa cijepanja (biorazgradnje) gangliozida. Oblik BPS za odrasle nastaje nasljeđivanjem različitih mutacija, a unatoč činjenici da osoba može biti heterozigotna, može naslijediti dvije različite mutacije gena HEXA, čije zajedničko djelovanje dovodi do inaktivacije, promjene ili smanjenja aktivnosti željenog enzima. Ako pacijent ima barem jednu kopiju gena HEXA koji omogućava heksosaminidazi da obavlja svoje funkcije, tada je rezultat pojava odraslog oblika BPS-a..

U heterozigotnih nosača, t.j. u osoba koje su naslijedile samo jedan mutirani alel, razina enzimske aktivnosti također je donekle smanjena, ali ne pokazuju nikakve znakove ili simptome bolesti. Bruce Korf objašnjava zašto kod nositelja recesivnih mutacija uglavnom ne nastaju simptomi genetskog poremećaja:

„Biokemijske osnove dominacije alela divljeg tipa nad mutiranim alelima u urođenim metaboličkim bolestima mogu se razumjeti proučavanjem procesa funkcioniranja proteina. Enzimi su proteini koji kataliziraju kemijske reakcije, tj. samo je mala količina tvari potrebna za normalnu provedbu reakcije katalize. Ako je kod homozigotnih pojedinaca gen koji kodira aktivnost enzima mutiran, onda to dovodi do smanjenja aktivnosti enzima ili uopće odsutnosti u tijelu, t.j. ova će osoba pokazivati ​​abnormalni fenotip. Ali u heterozigotnih osoba, razina aktivnosti enzima iznosi najmanje 50% od normalne razine, kroz ekspresiju (djelovanje) alela "divljeg tipa". To je obično dovoljno da se spriječi kršenje fenotipa. ".

Dijagnostika

Poboljšanje razvijenih metoda ispitivanja omogućilo je neuropatolozima puno preciznije dijagnosticiranje Tay-Sachsove bolesti i drugih neuroloških bolesti. Međutim, ponekad se Tay-Sachsova bolest pogrešno dijagnosticira jer liječnici nisu sigurni je li riječ o vrsti genetskog poremećaja uobičajenog za Aškenazijske Židove..

Pacijenti s ovom bolešću imaju makularnu mrlju "trešnju" koju liječnik može lako prepoznati pomoću oftalmoskopa na mrežnici. Ovaj flaster je područje mrežnice koja raste nakupljanjem gangliozida u okolnim ganglijskim stanicama mrežnice (to su neuroni u središnjem živčanom sustavu). Dakle, samo je pjegava makularna mrlja dio mrežnice koji osigurava normalan vid. Mikroskopska analiza neurona pokazuje da su ove stanice rastegnute (opterećene gangliozidima) uslijed prekomjernog nakupljanja gangliozida. Bez upotrebe molekularnih dijagnostičkih metoda, samo je mrlja višnje na makuli karakteristično obilježje i znak u dijagnozi svih gangliosidoza.

Za razliku od nekih drugih lizosomskih bolesti skladištenja (npr. Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest, Sandhoffova bolest), hepatosplenomegalija nije obilježje Tay-Sachsove bolesti.

Novinarka Amanda Pazornik opisuje iskustvo obitelji Arbogast: "Peyton je bila lijepa djevojka - ali nije mogla sjediti, prevrtati se, igrati se svojim igračkama. A Peytonovi su se simptomi postupno pogoršavali. Glasna, neshvatljiva buka uplašila ju je. Nemogućnost koordinacije pokreta mišića usta i jezik se zbog nje gušio u hrani i uzrokovao pretjerano saliviranje. ”Budući da niti jedan od Peytonovih roditelja nije bio Židov, njezini liječnici nisu sumnjali da je pogođena Tay-Sachsovom bolešću mlađi od 10 mjeseci, tada je oftalmolog primijetio makulu trešnje u njezinim očima. Peyton je umrla 2006. godine u dobi od 3,5 godine. To je karakterističan tijek bolesti. Dijete postaje sve više i više "lijeno" zbog oštećenog neurodegenerativnog razvoja i pokazuje pretjerani refleks od hiperakuzije.Oboljena osoba postaje sve tromija i ima problema s unosom hrane.Mogu postati primjetni spastičnost i udaljenost kretanja. rojevi. Ovaj je poremećaj najčešći među aškenazijskim Židovima.

Prevencija

1. Projekcija

BPS pregled provodi se na dva moguća načina:

- Test otkrivanja nosača. Tijekom nje otkriva se je li zdrava osoba nositelj jedne kopije mutacije. Mnogi ljudi koji žele polagati test prijevoznika su rizični parovi koji planiraju osnovati obitelj. Neki ljudi i parovi žele biti pregledani jer znaju da imaju genetski poremećaj kod svojih predaka ili članova svoje obitelji.

- Prenatalno testiranje pomaže utvrditi je li fetus naslijedio dvije oštećene kopije gena, po jednu od svakog roditelja. Kada koristite ovu dijagnozu, u pravilu trebate puno podataka o obiteljskoj anamnezi i mutacijama (koje su sigurno poznate). Prenatalno testiranje na BPS obično se provodi ako se oba roditelja ne mogu isključiti kao moguća nositelja bolesti. U nekim slučajevima može biti poznat status majke, dok je otac ili nepoznat ili nije dostupan za testiranje. Ovaj se test može provesti analizom aktivnosti enzima HEXA u embrionalnim stanicama dobivenim horionskom biopsijom ili amniocentezom. Ako je kod oba roditelja pronađena specifična mutacija, tada se može napraviti točnije istraživanje korištenjem tehnologija za analizu mutacija, naime PCR (lančana reakcija polimeraze, PCR).

Postoje dva tehnička pristupa ispitivanju Tay-Sachsovih mutacija. Prvi pristup je ispitivanje enzimske aktivnosti, kada se fenotip ispituje na molekularnoj razini mjerenjem razine enzimske aktivnosti, dok analiza mutacija (drugi pristup) izravno testira genotip, tražeći poznate genetske markere. Kao i za sva biomedicinska istraživanja, i jedan i drugi pristup karakteriziraju lažno pozitivni i lažno negativni podaci. Dvije se metode koriste paralelno, budući da se test enzimske aktivnosti može izmijeniti u slučaju svih mutacija, međutim s nekim neuvjerljivim rezultatima, dok analiza mutacija daje pouzdane rezultate, ali samo za poznate mutacije. Obiteljska povijest može se koristiti za učinkovitije usmjeravanje testiranja.

I prenatalna dijagnostika i dijagnostika otkrivanja nosača određivanjem enzimske aktivnosti postali su dostupni 1970-ih. Analiza mutacija postupno je dodavana na popis studija nakon 1990., jer su se tek tada troškovi PCR smanjivali. Vremenom, nakon što se povećala poznata baza mutacija, analiza mutacija počela je igrati značajniju ulogu..

2. Proučavanje enzimske aktivnosti

Studija enzimske aktivnosti omogućuje identificiranje onih ljudi koji imaju nisku razinu heksosaminidaze A. Pojava testova koji pomažu u određivanju razine enzima u krvnom serumu omogućila je provođenje opsežnog pregleda Tay-Sachsove bolesti za one populacije s povećanim rizikom od bolesti, posebno među Aškenazima Židovima... Razvijen krajem 1960-ih, a zatim automatiziran 1970-ih, test je postao prvi medicinsko-genetski test. Pri prvoj upotrebi, test je pokazao nekoliko lažnih pozitivnih rezultata među aškenazijskim Židovima (koji su bili prva ciljna skupina za probir).

Uspješno proučavanje enzimske aktivnosti među stanovnicima jedne populacije nije uvijek 100% točno za druge etničke skupine, zbog razlike u mutacijskoj bazi. S različitim mutacijama, razina enzima je različita, pa se stoga i rezultati ispitivanja razlikuju. Mnogi polimorfizmi su neutralni, dok drugi utječu na fenotip ne uzrokujući bolest. Najučinkovitije istraživanje provedeno je među aškenazijskim Židovima, jer je među populacijom ove skupine broj alela pseudo deficita znatno manji nego među populacijom u općoj populaciji..

Najbolji materijal za određivanje razine enzima u tijelu i dalje je serum krvi, jer je njegovo istraživanje jeftino i provodi se bez posebnih invazivnih postupaka. U pravilu se cjelovita krv normalno zgrušava, ali da bi se utvrdila aktivnost enzima, potrebno je analizirati njegovu aktivnost u leukocitima, bijelim krvnim stanicama, koji predstavljaju samo mali udio sve krvi. Ispitivanje krvnog seruma samo u 10% daje sumnjive rezultate ako se studija provodi na ljudskom materijalu koji ne pripada navedenim etničkim skupinama. Ispitivanje seruma obično se ne koristi za provjeru razine enzima u trudnica ili žena koje koriste hormonalne kontracepcijske pilule. Kako bi se popunile ove praznine, razvijene su druge metode za određivanje potrebne razine aktivnosti ovog određenog enzima..

3. Analiza mutacija

Iako je izvorno ispitivanje ljudskih mutacija provedeno uklanjanjem DNA iz velikih uzoraka tkiva, modernim tehnologijama, naime, pomoću lančane reakcije polimeraze, postalo je moguće prikupiti male uzorke tkiva koji se mogu dobiti minimalno invazivnim metodama, i to po relativno niskim cijenama. PCR tehnologija omogućuje vam da povećate uzorak DNA, a zatim provjerite genetske markere kako biste identificirali stvarne mutacije. Dostupna PCR metoda testira skup najčešćih mutacija, iako ovo ostavlja otvorenom malu vjerojatnost lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata.

Ova metoda je učinkovitija kada je poznata loza (rodovnica) oba roditelja, što omogućuje točan odabir genetskih biljega. Genetski savjetnici koji rade s parovima planiraju procijeniti čimbenike rizika na temelju roditeljstva budućih roditelja kako bi utvrdili koja je metoda testiranja prikladnija..

Tehnologija mutacijske analize znatno je pojeftinila od 1980. godine, uslijed tehničkog razvoja koji se dogodio paralelno s napretkom u računalstvu i tehnologiji obrade informacija. Istodobno se povećao broj poznatih mutacija, što je omogućilo istraživačima i praktičarima da pravilno interpretiraju nalaze o mutacijama..

Uskoro će sekvenciranje i analiza cijelog HEXA gena za one koji su u opasnosti biti pristupačni. Moguće je čak da će u budućnosti svi ljudi, čak i oni koji nemaju poznate čimbenike rizika, moći priuštiti sebi cjelovito proučavanje nukleotidne sekvence svog genoma (sekvenciranje). To će postati stvarnost korištenjem suvremene biotehnologije (personalizirana genomika kao dio općenitije personalizirane medicine). Takav test identificirat će nove, kao i poznate mutacije. Kako se troškovi analize mutacije neprestano smanjuju, genetičari moraju uzeti u obzir činjenicu da cjelovito sekvenciranje genoma otkriva mnoge polimorfizme, od kojih su mnogi neutralni ili bezopasni..

Češka genetičarka Eva Machácková piše: "U nekim je slučajevima teško razlučiti je li otkrivena varijanta sekvence mutacija ili je to neutralna (polimorfna) promjena bez ikakvog utjecaja na fenotip. Tumačenje varijanti rijetkih sekvenci dotad nepoznatog značenja pronađenog u genima promjene u uzrocima bolesti postaju sve važnije pitanje ".
Uspješno filmsko iskustvo za aškenazijske Židove

Skrining na nositelje Tay-Sachsove bolesti bio je jedan od prvih većih pomaka u genetskom savjetovanju i dijagnozi. Proaktivno testiranje bilo je prilično učinkovito u smanjenju učestalosti BTS-a među aškenazijskim Židovima, kako u Izraelu, tako i među dijasporom. 2000. Michael Kaback izvijestio je da se u Sjedinjenim Državama i Kanadi učestalost BTS-a u židovskoj populaciji smanjila za više od 90% od pojave genetskog probira..

18. siječnja 2005. izraelske novine (objavljene na engleskom i hebrejskom) "Haaretz" izvijestile su da je Tay-Sachsova bolest kao jedna od najčešćih bolesti među židovskim narodom gotovo u potpunosti iskorijenjena. S 10 beba rođenih s BTS-om u Sjevernoj Americi 2003. godine, niti jedna nije potjecala iz židovske obitelji. U Izraelu je samo jedno dijete rođeno s Tay-Sachsovom bolešću 2003. godine, a preliminarni rezultati s početka 2005. godine pokazali su da 2004. godine nijedno rođeno dijete nije imalo BTS..

Strategije prevencije (prevencije) bolesti

Tri su pristupa korištena za sprečavanje ili smanjenje učestalosti Tay-Sachsove bolesti u židovskoj populaciji Aškenazija:

- Prenatalna dijagnostika. Ako su oba roditelja identificirana kao nositelji, prenatalni genetski test može utvrditi je li fetus naslijedio jednu neispravnu kopiju gena od oba roditelja. Parovima koji žele prekinuti trudnoću to uklanja rizik od BTS-a, ali pobačaj u nekim obiteljima postavlja etička pitanja. Horionska biopsija (CVS), koja se može provesti nakon 10. tjedna trudnoće (tj. Rane trudnoće), najčešći je oblik prenatalne dijagnoze. I CVS i amniocenteza (analiza plodne vode) izloženi su riziku za razvoj fetusa, pa se moraju odvagati sve moguće koristi, posebno kada je poznat samo status nositelja jednog od roditelja..

- Odabir partnera. U pravoslavnim židovskim krugovima, Odbor za prevenciju genetskih bolesti (Dor Yeshorim) vodi anonimni program probira koji može pomoći u izbjegavanju brakova s ​​parovima koji mogu začeti dijete s Tay-Sachsovom bolešću ili nekom drugom genetskom bolešću. Nomi Stone s koledža Dartmouth ovako opisuje ovaj pristup: -

"Pravoslavni židovski školarci uzimaju krvni test kako bi utvrdili imaju li gen koji uzrokuje BPS i umjesto dobivanja izravnih rezultata, svakoj se osobi dodjeljuje šestoznamenkasti identifikacijski broj. Parovi mogu nazvati vruću liniju, a ako su oba roditelja nositelji, smatrat će se „nespojivima.“ Ljudi nisu izričito obaviješteni o svom statusu kako bi se izbjegla bilo kakva mogućnost stigmatizacije i diskriminacije. “Stone primjećuje da je ovaj pristup učinkovit u uskim populacijama poput hasidima ili pravoslavnih Židova, i neučinkovit kada se koristi u općoj populaciji.

- Genetska dijagnoza prije implantacije. Nakon primanja majčinih jajašaca za in vitro oplodnju i začeća djeteta izvan maternice, moguće je provjeriti embrij prije implantacije. Za prijenos u maternicu majke odabiru se samo zdravi zametci. Pored Tay-Sachsove bolesti, PGD se koristi za prevenciju cistične fibroze, bolesti srpastih stanica, Huntingtonove bolesti i drugih genetskih poremećaja. Međutim, ova je metoda skupa jer uključuje skupe invazivne medicinske tehnologije..

Model prevencije u zajednici

Michael Kaback, dječji neurolog sa Sveučilišta Johns Hopkins, istražio je dvije obitelji s BTS-om 1969. godine. U to su vrijeme znanstvenici tek počeli istraživati ​​biokemijske osnove bolesti i utvrdili da bolest proizlazi iz poremećaja u djelovanju enzima koji sudjeluje u metaboličkom procesu. Kabak je razvio, a zatim automatizirao test koji je omogućio određivanje razine enzimske aktivnosti i, sukladno tome, identificiranje nositelja bolesti. Kada se koristi za ciljane populacije, utvrđeno je da je ovaj relativno jeftin test statistički značajan (tj. Stopa pogrešaka i pozitivni lažni pozitivni rezultati bili su vrlo niski).

Po prvi puta u povijesti medicine postalo je moguće koristiti široki pregled za identificiranje nositelja genetske bolesti. A istodobno bi liječnik ili drugi medicinski specijalist mogao obitelji pružiti savjete o sprečavanju pojave bolesti. U roku od nekoliko desetljeća bolest je praktički iskorijenjena među Aškenazijskim Židovima. A većina slučajeva BTS-a koji se danas javljaju u obiteljima koje nemaju vidljive čimbenike rizika..

Kabak i njegovi kolege također su proveli prvi program masovnog probira za identificiranje nositelja genetske bolesti. Svaki aspekt ove povijesne studije bio je pažljivo planiran i uključivao je modernizirani sustav odnosa s javnošću, postupaka uzimanja krvi, laboratorijskih objekata, rezultata ispitivanja (protokola) i daljnjeg genetskog savjetovanja. U svibnju 1971. više od 1.800 mladih ljudi koji su bili Aškenazi Židovi i živjeli su u Baltimoreu i Washingtonu, DC, SAD, besplatno je testirano na mutacije koje uzrokuju bolesti, posebno je utvrđeno jesu li oni nositelji ovih poremećaja. Uspjeh ovog programa pokazao je učinkovitost takvog probira u određivanju prevalencije bolesti u određenoj populaciji. Već nekoliko godina takvi se probirni programi povremeno provode među aškenaškim Židovima diljem Sjedinjenih Država, Kanade, zapadne Europe i Izraela..

Tay-Sachsova bolest postala je model koji pokazuje kako se može spriječiti širenje svih genetskih bolesti. U Sjedinjenim Državama do 1970. BTS je godišnje zahvaćao približno 50-70 beba (među židovskim obiteljima Aškenazija). I oko 10 slučajeva godišnje se dogodi u djece koja nemaju obiteljsku povijest bolesti. Do 1970. bolest nikada nije dijagnosticirana odmah nakon rođenja. Liječnici su kasnije dijagnosticirali BTS nakon što je postalo jasno da se dijete fizički ne razvija. Uz to, liječnici nisu mogli učiniti ništa da pomognu roditeljima i obiteljima bolesne bebe. I, unatoč činjenici da je genetska osnova BPS-a već bila poznata, antenatalno testiranje još uvijek nije bilo dostupno i, u skladu s tim, u obiteljima s povećanim rizikom od BPS-a, svaka sljedeća trudnoća imala je 25% šanse za rađanje bolesnog djeteta.

U prvih 30 godina testiranja, od 1969. do 1998., testirano je više od 1,3 milijuna ljudi i identificirano 48.864 nosača. Obitelji s visokim rizikom, t.j. među parovima u kojima su muž i žena bili nositelji BPS-a, više od 3.000 trudnoća ispitivano je pomoću amniocenteze ili horionske biopsije. Od 604 trudnoće u kojima je provedena prenatalna dijagnostika kako bi se utvrdila Tay-Sachsova bolest, 583 trudnoće su prekinute rano. Među 21 trudnoću koja nije zaustavljena, 20 djece razvilo je klasični dječji oblik BPS-a, a u jednom se slučaju poremećaj počeo manifestirati kasnije, što ukazuje na odrasli oblik bolesti. U više od 2500 trudnoća, obitelji s povećanim rizikom od razvoja bolesti bile su uvjerene da BPS neće utjecati na njihovu djecu. I samo su tri fetusa kod kojih je BPS u djetinjstvu pronađen nakon rođenja pogrešno identificirani kao zdravi.

Liječenje

Do danas ne postoji učinkovito liječenje ili lijekovi za BPS. Čak i uz najbolju njegu, djeca s dječjim oblikom bolesti umiru prije pete godine života, a tijek odraslog oblika može se samo usporiti. Iako je eksperimentalni rad u tijeku, još uvijek nema liječenja za infantilni BPS. Pacijenti dobivaju palijativnu skrb radi ublažavanja simptoma. Epruvete za hranjenje ubacuju se bebama kada više ne mogu gutati hranu. Poboljšanja na području palijativne skrbi (ublažavanje manifestacija bolesti) mogu donekle produljiti preživljavanje djece s ovom bolešću, ali zasad ne postoji terapija koja bi mogla zaustaviti ili značajno odgoditi razvoj bolesti.

Epidemiologija

Povijesno gledano, židovsko stanovništvo istočnoeuropskog podrijetla (Aškenazi Židovi) ima veću učestalost Tay-Sachsove bolesti i drugih bolesti skladištenja lipida. Prvi zabilježeni slučajevi BPS-a u židovskom stanovništvu datiraju iz 15. stoljeća u Europi. U Sjedinjenim Državama otprilike 1 od 27-30 aškenazijskih Židova recesivni je nositelj bolesti. Franko-Kanađani i zajednica Louisiana Caijn imaju sličnu rasprostranjenost. Irci Amerikanci imaju 1 od 50 šansi da budu izvorni govornici. Među općom populacijom, nositelji (heterozigoti) su otprilike 1 od 300.

Predložene su tri opće klase teorija koje objašnjavaju visoku prevalenciju nositelja Tay-Sachsove bolesti među aškenazijskim Židovima:

1. Prednosti heterozigota u odnosu na homozigote. Kad se primijeni na određeni alel, ova teorija navodi da nositelji mutacije imaju selektivnu prednost u određenom okruženju..

2. Reproduktivna kompenzacija. Roditelji koji izgube dijete zbog bolesti imaju tendenciju da to "nadoknade" dajući drugu djecu koja će zamijeniti umrlo dijete. To može uštedjeti broj, a možda čak i povećati učestalost autosomno recesivnih bolesti..

3. Učinak osnivača. Ova hipoteza navodi da je velika učestalost 1278insTATC mutacija rezultat slučajnog genetskog zanošenja (promjena učestalosti pojavljivanja određenog gena u populaciji), što pojačava visoku učestalost koja se slučajno dogodila u populaciji..

Istraživanje mutacija BPS-a korištenjem novih molekularnih tehnika kao što su neravnoteža povezanosti gena i analiza fuzije dovelo je do konsenzusa među istraživačima koji podržavaju teoriju učinka osnivača.

Pojavom i širenjem mikrobne teorije bolesti u 1860-im i 1870-im, postalo je moguće uz pomoć medicinske znanosti objasniti, izliječiti ili čak spriječiti pojavu različitih bolesti, što je zauzvrat potaknulo liječnike na precizniji opis i dijagnozu bolesti. Warren Tay i Bernard Sachs, dva liječnika koja su radila krajem 19. stoljeća. detaljno opisao tijek BPS-a i identificirao diferencijalno-dijagnostičke kriterije koji se mogu koristiti za razlikovanje Tay-Sachs-ove bolesti od ostalih neuroloških poremećaja sa sličnim simptomima.

Obojica istraživača prva su proučavala razvoj BTS-a na primjeru židovske obitelji Aškenazi. W. Thay, predstavio je prve rezultate svojih istraživanja 1881. godine na sastanku Britanskog oftalmološkog udruženja, čiji je jedan od osnivača. Do 1884. proučavao je još tri slučaja u istoj obitelji. Nekoliko godina kasnije, Bernard Sachs, američki neurolog, prijavio je slične slučajeve, koji su bili popraćeni zaustavljanjem razvoja mozga, članovima New York Neurological Society.

Sachs, koji je utvrdio da je bolest nasljedna, predložio je nazvati ovaj poremećaj amaurotskim obiteljskim idiotizmom. Međutim, genetska priroda BPS-a slabo je razumjena. Iako je Gregor Mendel objavio svoj članak o genetski određenim svojstvima graška 1865. godine, ovo Mendelovo djelo jedva da je proučavalo više od jedne generacije znanstvenika, štoviše, niti jedan od njih nije ponovio istraživanje G. Mendela sve do 1899. godine. Odnosno, ovaj je model bio praktički nedostupan za znanstveno objašnjenje BPS-a od strane tadašnjih znanstvenika i liječnika..

U prvom izdanju Židovske enciklopedije, koje je objavljeno u 12 svezaka u razdoblju od 1901. do 1906. godine, opisani su svi podaci o tada poznatoj bolesti, pa je u ovoj knjizi o BTS-u rečeno sljedeće:

"Treba reći da je amaurotski obiteljski idiotizam rijetka fatalna dječja bolest koja je češća među Židovima. Najveći broj slučajeva zabilježen je u Sjedinjenim Državama - više od trideset. među Židovima koji žive u Rusiji i Poljskoj, no nedavno je zabilježeno nekoliko slučajeva BPS-a kod djece nežidovskog podrijetla. Glavne značajke bolesti su progresivna zaostalost u tjelesnom i mentalnom razvoju, slabost i paraliza svih udova i marasmus, koji se razvija paralelno s makularnim promjenama ( U proučavanju poznatih slučajeva bolesti utvrđeno je da nije bilo obiteljske anamneze sifilisa, ovisnosti o alkoholu ili živčanih poremećaja, tj. Ti čimbenici nisu u osnovi etiologije bolesti. dopušteno spriječiti bolest, danas nije poznato, kao što ne postoje učinkoviti lijekovi za BTS. Odnosno, svi poznati slučajevi bolesti završili su smrću pacijenta ".

Znanstvene metodologije

Ponovnim otkrićem Mendelovog rada nakon 1900. godine, znanstvenici su počeli identificirati ljudske genetske bolesti koje se mogu objasniti pomoću Mendelove mreže. Do 1930-ih, nekoliko stotina slučajeva BPS-a zabilježeno je u medicinskoj literaturi. David Slome, znanstveni novak na Odjelu za socijalnu biologiju Sveučilišta u Londonu, sažeo je sva dostupna znanja i zaključio da je Tay-Sachsova bolest uzrokovana jednim genetskim defektom i da se nasljeđuje na autosomno recesivni način.
"Iako se u početku bolest smatrala jedinstvenom za židovsku etničku skupinu, nema sumnje da su slučajevi bolesti zabilježeni i u obiteljima drugih nacionalnosti." Autor je u literaturi pronašao opise osamnaest takvih slučajeva.

Pojava biokemije kao zasebne znanstvene grane često se podudara s otkrićem enzima 1897. godine, otprilike isti vremenski okvir dolazi tijekom oživljavanja Mendelova djela. Međutim, sve do četrdesetih godina prošlog stoljeća koncept metaboličkog puta nije bio razumljiv i prihvaćen. Model One Gene One Enzyme Georgea Beadlea i Edwarda Tatuma spojio je biokemiju i molekularnu genetiku u jednu cjelinu. U novom modelu također je prepoznato da geni i njihovi proteinski proizvodi izvršavaju regulatorne funkcije u stanici, kontrolirajući aktivnost enzima u metaboličkim putovima. Novo razumijevanje metaboličkih procesa postalo je osnova za uspjeh, kako u biokemiji, tako i u genetici, što je rezultiralo ispitivanjem (dijagnozom) genetskih bolesti. Biokemičari ove ere uspjeli su identificirati i karakterizirati neke mutacije neizravno putem proteinskih sekvenci, ali nedostajale su molekularne tehnike za izravno istraživanje mutacija..

Početkom 1960-ih kombinacija biokemije i mendelovske genetike otkrila je fenilketonuriju, još jedan autosomno recesivni genetski poremećaj. Fenilketonurija je česta metabolička bolest u kojoj nedostatak osnovnog jetrenog enzima potrebnog za razgradnju nusproizvoda određenih proteina dovodi do mentalne retardacije i drugih neuroloških problema. Uspjeh s fenilketonurijom kao rezultat masovnog pregleda novorođenčadi omogućio je učinkovitu upotrebu prehrambenih ograničenja za liječenje genetske bolesti. Krajem 1960-ih, probir na fenilketonuriju nakon porođaja počeo se izvoditi u Sjedinjenim Državama i većini industrijaliziranih zemalja..

1969. John S. O'Brien pokazao je da je Tay-Sachsova bolest uzrokovana nedostatkom ključnog enzima. Također je dokazao da se pacijentima može dijagnosticirati BPS, prema razini enzimske aktivnosti heksosaminidaze A. Daljnji razvoj analize enzimske aktivnosti pokazao je da se razine heksosaminidaze A i B mogu mjeriti u bolesnika i nositelja, što omogućava pouzdanu identifikaciju heterozigotnih osoba. Početkom 1970-ih istraživači su razvili protokole za testiranje novorođenčadi, probir nositelja i prenatalnu dijagnozu. Krajem 1970-ih istraživači su identificirali tri varijante oblika GM2 gangliosidaze, uključujući Sandhoffovu bolest i heksosaminidazu A i B (varijanta AB).

Rasprava o prednostima heterozigota u odnosu na homozigote

Budući da je Tay-Sachsova bolest bila jedna od prvih autosomno recesivnih genetskih bolesti, za čiju je dijagnozu postalo moguće koristiti test za određivanje razine enzimske aktivnosti (prije pojave metoda ispitivanja koje su se temeljile na lančanoj reakciji polimeraze), zato se BPS aktivno proučavao kao model za sve slične poremećaje, a istraživači su pretpostavili mogućnost prirodne selekcije. Još uvijek traju rasprave imaju li heterozigotne osobe (nositelji BPS-a) selektivnu prednost.

Neil Risch piše: "Nenormalna prisutnost četiriju različitih lizosomskih bolesti skladištenja kod akškenazijskih Židova bila je osnova ove dugogodišnje kontroverze. Mnogi istraživači tvrde da je mala prevalencija ove četiri bolesti - pogotovo jer sve one dovode do nakupljanja glikosfingolipidi - ukazuje na to da heterozigotni nosači još uvijek imaju određene prednosti u nasljeđivanju gena ovog poremećaja.

Ova proturječnost između istraživača rezultirala je u najmanje tri smjera, unutar kojih se također raspravljalo o ovim prilično kontroverznim pitanjima:

• dominacija ili prevladavanje? U primijenjenoj genetici (selektivno i poljoprivredno oplemenjivanje), ova je rasprava nastala prije jednog stoljeća, a njena je osnova pitanje objašnjava li dominacija ili prekomjernost bolje pojavu heteroze (hibridne snage).

• klasična rasprava o ravnoteži. Klasične hipoteze o genetskim varijacijama, koje su često povezane s imenom Hermann Müller, tvrde da većina gena ima normalan, divlji tip, i u skladu s tim, većina ljudi je homozigotna za taj divlji tip, dok se većina postupaka uzgoja odnosi na takozvano čišćenje (prirodno čišćenje). ) selekcija, tijekom koje se eliminiraju štetni (negativni) aleli. Hipoteze o ravnoteži (adaptivne), često povezane s imenom Teodozija Dobžanskog, temelje se na činjenici da se heterozigotnost javlja na mnogim lokusima, a često odražavaju ili usmjereni odabir ili uravnoteženi odabir.

• uzgajivači protiv neutralista (pristaša). U teoriji populacijske genetike uzgajivači primjećuju da je prirodni odabir glavni čimbenik u evoluciji i razlikama između populacija, a neutralisti podržavaju u jednom ili drugom obliku neutralnu teoriju Moto Kimure o molekularnoj evoluciji, koja bilježi posebnu ulogu genetskog zanosa u evolucijskom procesu..
Rasprave o prednostima heterozigotnih pojedinaca za BPS započele su 1960-ih i 1970-ih, kada su bila aktivna sva tri gore opisana područja kontroverze. Ako se u procesu prirodnog razvoja broj nosača poveća, tada se prevalencija klasične BTS mutacije među aškenazijskim Židovima može smatrati pretjeranom dominacijom. Ako ove podatke povežemo s tri glavna područja rasprave koja su u to vrijeme postojala među genetičarima, ove se mutacije mogu smatrati dokazom superiornosti prekomjerne dominanse za ravnotežnu (adaptivnu) hipotezu i njezine koristi za uzgoj općenito..

Klasični slučaj prednosti heterozigota u odnosu na homozigote kod ljudi je anemija srpastih stanica, bolest u kojoj nositelji nekoliko uobičajenih mutacija povećavaju otpornost na malariju, što je nesumnjivo prednost u okolišu malarije. Šezdesetih i sedamdesetih godina prošlog stoljeća neki su istraživači tvrdili da bi heterozigotne osobe s BPS-om trebale imati neku evolucijsku prednost. U 1970-ima i 80-ima znanstvenici su otkrili da tijela nosača BPS-a koji žive u srednjovjekovnoj Europi imaju jedinstveni sustav zaštite od tuberkuloze. U novije vrijeme teorija heterozigota o superiornosti homozigota (često povezana s Gregoryjem Cochranom) sugerira da Tay-Sachsova bolest i druge bolesti skladištenja lipida, koje su vrlo česte među aškenazijskim Židovima, dovode do povećane ekspresije gena, što zauzvrat povećava rast dendrita što znači višu razinu inteligencije kod nositelja bolesti.

Istraživači 1960-ih i 1970-ih često su koristili teoriju prekomjernosti kako bi objasnili prednosti heterozigota u odnosu na homozigote, ali nisu mogli pronaći dovoljno dokaza koji bi podržali njihovu hipotezu među ostalim ljudskim populacijama. Uz to, nisu bili svjesni raznolikosti mutacijske osnove Tay-Sachsove bolesti. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća slijed genoma još nije bio u potpunosti opisan, a istraživači nisu imali podatke o stupnju polimorfizma. Također je vrijedno napomenuti da u to vrijeme još nije procijenjen doprinos genetskog zanosa evolucijskom procesu, za razliku od prirodne selekcije.

Od 1970-ih, kada se sekvenciranje DNA počelo provoditi pomoću PCR-a (engleski PCR, lančana reakcija polimeraze), ova se metodologija koristi za proučavanje mnogih genetskih bolesti, ne samo među aškenaškim Židovima, već i među ostalim populacijama. Niz velikih genetskih studija populacije Aškenaza (koji nisu povezani s genetskom bolešću) pokazali su da su Aškenazi Židovi potomci male etničke skupine u kojoj je došlo do dodatnog efekta uskog grla (smanjenje populacije ili vrste, što je popraćeno povećanjem genetskog zanosa, od intenzitet genetskog zanosa obrnuto je proporcionalan veličini populacije). Te studije također dobro koreliraju s povijesnim informacijama o aškenazijskim Židovima. Dakle, nedavna istraživanja u potpunosti podržavaju teoriju osnivačkog učinka.

Ovaj konsenzus o važnosti važnosti genetskog zanosa odražava sveobuhvatne upute za daljnje istraživanje i razvoj genetske znanosti. Među modernim medicinskim istraživačima smanjio se interes za pretjeranom dominacijom kako bi se objasnili blagodati heterozigota. Prekomjerna prevladavanje i stabiliziranje selekcije uopće, u sadašnjoj se fazi razmatraju samo u slučaju neobičnih pojava, a klasični slučajevi (poput anemije srpastih stanica) i njihova je upotreba prilično iznimka od pravila..

Otkad je Tay-Sachsova bolest definirana kao lizosomska bolest skladištenja (LBD), znanstvenici istražuju sve moguće načine liječenja. Identificirano je nekoliko tretmana za Tay-Sachsovu bolest, ali niti jedan nije prošao kroz eksperimentalnu fazu:

- Enzimska terapija (ERT, ERT). Nekoliko ERT metoda istraženo je zbog lizosomskih bolesti skladištenja i potencijalno bi se moglo koristiti za liječenje Tay-Sachsove bolesti. Cilj je nadoknaditi nedostajući enzim, postupak sličan injekciji inzulina za dijabetes. Međutim, utvrđeno je da je enzim HEXA prevelik, t.j. nije u mogućnosti proći kroz krv do mozga kroz krvno-moždanu barijeru. Krvne žile u mozgu su toliko male da mnoge otrovne (ili velike) molekule ne mogu ući i učinkovito funkcionirati u živčanim stanicama. Istraživači su također pokušali kapnuti enzim u cerebrospinalnu tekućinu koja pere mozak. Međutim, neuroni ne mogu opaziti tako velike enzime čak i ako su u blizini stanice, pa je ovaj tretman još uvijek neučinkovit..

- Genska terapija. Proučeno je nekoliko mogućnosti genske terapije za liječenje Tay-Sachsove bolesti i drugih bolesti lizosomskog skladištenja. Ako se oštećeni gen može nadomjestiti mozgom, tada se u teoriji BPS može izliječiti. Međutim, istraživači koji rade na ovom polju vjeruju da godine kada će transport gena u neuron postati stvarnost neće doći uskoro. Korištenje virusnog vektora, koji aktivira infekciju kao sredstvo za unošenje novog genetskog materijala u stanice, predloženo je kao tehnika za liječenje genetskih bolesti općenito. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT), vrsta genske terapije koja koristi stanice koje još nisu diferencirane i mogu se pretvoriti u specifične stanice koje odgovaraju strukturi i funkciji, također se nije pokazala učinkovitom u liječenju. Sljedeći pristup genskoj terapiji je uporaba matičnih stanica iz pupkovine kako bi se nadomjestio neispravan gen. Iako je ovaj pristup učinkovit za Krabbeovu bolest, za BPS nisu zabilježeni pozitivni rezultati..

- Tretman usmjeren na smanjenje razine supstrata za oštećeni enzim. Ostale eksperimentalne metode koje su istražene uključuju manipulaciju metabolizmom GM2 gangliozida u mozgu. Jedan eksperiment pokazao je da se upotrebom enzima sialidaze genetski defekt može učinkovito zaobići i GM2 gangliozidi mogu metabolizirati tako da imaju mali učinak na tijelo. Ako se razvije siguran farmakološki tretman, uskoro se može pojaviti i novi oblik terapije koji uzrokuje povećanje ekspresije lizosomskih sialidaza u neuronima koji bi mogli izliječiti bolest..

Ključne riječi za pretraživanje: TAY-SACHS BOLEST; BOLEST SANDHOFFA; GM2-GANGLIOSIDOZA, TIP I; B VARIJANTNA GM2-GANGLIOSIDOZA; HEXOSAMINIDAZA NEDOSTATAK; HEXA NEDOSTATAK; BOLEST TAY-SACHS-a, JUVENILNA, UKLJUČENA; HEXOSAMINIDAZA NEDOSTATAK, ODRASLI TIP, UKLJUČEN; GM2-GANGLIOSIDOZA, ODRASLI KRONIČNI TIP, UKLJUČEN; BOLEST TAY-SACHS-a, VARIJANTA B1, UKLJUČENA; BOLEST TAY-SACHS-a, VARIJANTA PSEUDO-AB, UKLJUČENA; GM2-GANGLIOSIDOZA, TIP II; NEDOSTATAK HEXOSAMINIDAZA A I B; BOLEST SANDHOFFA, ODRASLI TIP, UKLJUČEN; BOLEST SANDHOFFA, TIP JUVENILA; UKLJUČENO; BOLEST SANDHOFFA, DETETINJSKI TIP