Niemann-Pick bolest: što je to, simptomi i liječenje

Niemann-Pickova bolest (sfingomielinoza) nasljedna je bolest povezana s prekomjernim nakupljanjem masti u raznim organima i tkivima, prvenstveno u mozgu, jetri, limfnim čvorovima, slezeni i koštanoj srži. Ima nekoliko kliničkih mogućnosti, svaka s drugačijom prognozom. Trenutno nema specifičnog liječenja. Iz ovog članka možete saznati o uzroku, simptomima i mogućnostima liječenja Niemann-Pick-ove bolesti.

Niemann-Pickova bolest je lizosomska bolest za pohranu. To je kada se, kao rezultat nedovoljne aktivnosti enzima, u stanicama tijela akumuliraju srednji metabolički proizvodi koji se normalno podvrgavaju daljnjoj razgradnji.

Uzroci Niemann-Pick-ove bolesti

Bolest se temelji na genetskom defektu u 11. kromosomu (tipovi A i B), 14. i 18. kromosomu (tip C). Kao rezultat prisutnosti kršenja u strukturi gena kod ljudi, dolazi do smanjenja aktivnosti enzima sfingomielinaze, koji razgrađuje sfingomijelin. Sfingomijelin je vrsta masti. Ovaj biokemijski poremećaj dovodi do prekomjernog nakupljanja sfingomijelina i kolesterola u stanicama retikuloendotelnog sustava: makrofaga tkiva. Kao rezultat, metabolizam je poremećen..

Makrofagi tkiva raspršeni su po tijelu, ali najviše ih je u slezeni, jetri, koštanoj srži, limfnim čvorovima i središnjem živčanom sustavu..

Bolest je autosomno recesivne prirode, odnosno nije povezana sa spolom, mogu oboljeti i muškarci i žene. Kada se podudaraju dva patološka gena (od oca i majke), bolest je najteža.

Simptomi

Postoji nekoliko kliničkih inačica Niemann-Pick-ove bolesti. Podjela na varijante posljedica je osobitosti tijeka i biokemijskih promjena.

Ukupno su proučene 4 vrste bolesti:

• tip A - klasični oblik bolesti (dječji, akutni neuropatski);
• tip B - visceralni oblik (kroničan, bez zahvaćanja živčanog sustava);
• tip C - juvenilni oblik (subakutni, kronični neuropatski);
• tip D - oblik iz Nove Škotske (prema imenu provincije u Kanadi, u čijim se stanovnicima ovaj oblik javlja). Nedavno se ovaj tip kombinira s tipom C.

Tip A

Ovo je najnepovoljniji oblik u smislu prognoze za život. Očituje se nekoliko tjedana nakon rođenja (djeca pri rođenju izgledaju zdravo). Djetetu se pogoršava apetit, počinje gubiti kilograme i zaostaje u razvoju. Moguća su povremena povraćanja i proljevi. Trbuh se postupno povećava zbog jetre i slezene (jetra se povećava ranije od slezene), razvija se ascites. Udovi izgledaju tanko i vrlo tanko u usporedbi s uvećanim trbuhom.

Koža djeteta postaje suha, gubi elastičnost, dobiva žućkastu boju, mjestimice se određuju žućkasto-sive ili žuto-smeđe mrlje. Povećavaju se sve skupine limfnih čvorova, što se može utvrditi palpacijom (palpacijom).

Prilikom ispitivanja fundusa utvrđuje se specifični simptom "kosti trešnje" - tamnocrvena mrlja na mrežnici. Moguće je zamućenje rožnice i smeđa boja leće.

Poraz živčanog sustava sastoji se, u početku, u zaostajanju u neuropsihičnom razvoju vršnjaka: djeca se ne drže za glavu, ne prevrću se s trbuha na leđa, ne slijede igračku. Pojačava se tonus mišića na rukama i nogama i razvija se mišićna slabost. Povećani su i tetivni refleksi. Sluh se postupno gubi, vid se smanjuje, mogu postojati epileptični napadi. Usred bolesti dijete je letargično i apatično, slabo reagira na događaje oko sebe, gotovo stalno ostaje otvorenih usta, zbog čega se razvija salivacija.

Postoje razdoblja naglog porasta temperature: hipertermične krize.

Iscrpljivanje se postupno razvija, a bolesnici s ovim oblikom bolesti umiru u dobi od 2-4 godine.

Tip B

Ovaj oblik bolesti ima povoljan tijek. U ovom slučaju, živčani sustav nije pogođen, nakupljanje sfingomijelina i kolesterola događa se samo u unutarnjim organima. Zašto živčani sustav ostaje netaknut, za liječnike je i dalje tajna.

Prvo, slezena se povećava, obično za 2-6 godina. Kasnije se jetra povećavaju. Oštećenje jetre dovodi do povećanog krvarenja zbog kršenja sustava zgrušavanja krvi. Anemija je česta. Uznemiren bolovima u trbuhu, ponavljanim poremećajima stolice, povremeno mučninom i povraćanjem. Trbuh se povećava, ali ne toliko kao kod tipa A.

Zbog nakupljanja masti u plućnom tkivu nastaju infiltrati. To uzrokuje česte prehlade kod ove djece..

Ovaj oblik karakterizira dugi kronični tijek. Očekivano trajanje života je znatno duže nego kod tipa A, pacijenti žive do odrasle dobi.

Tip C

Biokemijski nedostatak u ovom obliku nije precizno jasan. Sumnja se na poremećaj transporta sfingomijelina. Postoji malo nakupljanje sfingomijelina i značajno nakupljanje kolesterola u mozgu, slezeni i jetri..

Bolest se prvo manifestira u intervalu od 2 do 20 godina. Povećanje jetre i slezene beznačajno je u usporedbi s tipovima A i B. Karakterističan je ikterični ton kože. U fundusu - simptom "koštice trešnje", pigmentirana degeneracija mrežnice.

Neurološki poremećaji započinju smanjenjem tonusa mišića, koji se zatim, naprotiv, povećava. Postupno se formira spastična pareza: mišićna slabost uz istodobno povećanje tonusa mišića. Oštećena je zajednička aktivnost očnih jabučica, koordinirani pokreti očiju postaju nemogući, posebno kada se gleda prema gore (tzv. Vertikalna oftalmopareza).

Razvija se nedostatak koordinacije, u vezi s čime se mijenja hod. Pridružuju se drhtavi i nehotični pokreti u udovima. Karakteristični su nasilni pokreti uvijanja u glavi i trupu (torzijska distonija). Pojavljuju se epileptični napadaji. Gutanje i govor su oštećeni. Mentalna oštećenja progresivno napreduju, djeca gube sposobnost učenja i na kraju se razvija demencija (demencija). Oštećena je kontrola nad funkcijom zdjeličnih organa. Opisao se prilično specifičan simptom za ovaj oblik Niemann-Pick-ove bolesti: nagli gubitak tonusa mišića u nogama, čeljusti i vratu od smijeha ili drugih snažnih osjećaja. Bolest postupno napreduje.

Nakon pojave detaljne kliničke slike bolesti, odbrojavaju se dani takvih bolesnika.

Tip D

Opisano među stanovnicima provincije Kanade: Nova Scotia (Škotska). Jasan biokemijski nedostatak nije utvrđen, ali bolest se razvija kao rezultat malog nakupljanja sfingomijelina i značajnog nakupljanja kolesterola. Po svojim kliničkim manifestacijama praktički se ne razlikuje od tipa C, stoga ga neki istraživači radije ne izdvajaju kao zaseban oblik.

Dijagnostika

Da bi se potvrdila dijagnoza, utvrđuje se aktivnost sfingomijelinaze u kulturi kožnih fibroblasta i leukocita (za tipove A i B), otkriva se nakupljanje nesterificiranog kolesterola u kulturi kožnih fibroblasta (za tip C), a genetički nedostaci traže se u 11., 14., 18. kromosomima..

Probijanje koštane srži kod takvih bolesnika otkriva specifične "pjenaste" stanice Niemann-Pick-a (izgledaju ovako zbog nakupljanja masti).

Liječenje

Bolest je neizlječiva. U osnovi se provodi simptomatsko liječenje radi ublažavanja patnje pacijenta.

Među simptomatskim lijekovima koriste se:

• antikonvulzivi (Depakine i drugi Valproati);
• lijekovi za korekciju salivacije (atropin se kapa u usta, botulin toksin ubrizgava u slinovnice, koriste se hioscinski flasteri);
• za mentalne poremećaje - antidepresivi (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina - Prozac, Surlift, Zoloft) za depresiju i Valproate za psihozu;
• antidijarei: Loperamid (Imodium), dijetalna terapija;
• s razvojem zaraznih komplikacija iz dišnog trakta, koriste se antibiotici, bronhodilatatori (Berodual), fizioterapeutski postupci;
• za distoniju i drhtanje: antikolinergični lijekovi (Cyclodol, Parkopan, Biperiden, Akineton).

Posljednjih godina Miglustat se koristi za zaustavljanje nakupljanja sfingomijelina u stanicama. Blokira enzim odgovoran za sintezu glikosfingolipida (prekursora sfingomijelina). Primjenjuje se u dozi od 100 mg 1-2 puta dnevno do 200 mg 3 puta dnevno (ovisno o dobi i površini tijela pacijenta). Miglustat sprečava uništavanje živčanih stanica i, tako, usporava razvoj neuroloških simptoma, što dovodi do povećanja očekivanog životnog vijeka. Vidljivi pozitivni rezultat primjene lijeka razvija se nakon 6 mjeseci - 1 godine kontinuirane primjene.

Dakle, Niemann-Pick-ova bolest prilično je teška nasljedna bolest nakupljanja sfingomijelina u stanicama tijela, što dovodi do oštećenja jetre, mozga, limfnih čvorova i pluća. Bolest je stalno progresivna. U nekim varijantama bolesti pacijenti brzo umiru, a druge vrste su benigne. Jasan i učinkovit tretman još nije razvijen, ali uspješni koraci u tom smjeru već su poduzeti.

Niemann-Pick-ova bolest (lipoidna histiocitoza, neleukemična retikuloza, sfingomijelinska lipidoza, sfingomijelinoza, fosfatidoza)

Niemann-Pickova bolest rijetka je nasljedna bolest koju karakterizira nakupljanje lipida u raznim organima i tkivima, što dovodi do oštećenja njihovih funkcija. Karakteristična značajka je izraženi klinički polimorfizam. Najčešći su žarišni neurološki simptomi, usporeni neuropsihički razvoj, hepato- i splenomegalija. Dijagnostika koristi određivanje aktivnosti specifičnih enzima, histološke studije, cerebralnu tomografiju, molekularno-genetsku analizu. Za liječenje se koristi simptomatska terapija koja smanjuje supstrat.

ICD-10

• Uzroci
• Patogeneza
• Klasifikacija
• Simptomi Niemann-Pick-ove bolesti
  • Tip A
  • Tip B
  • Tip C
• Komplikacije
• Dijagnostika
• Liječenje Niemann-Pick-ove bolesti
  • Konzervativna terapija
  • Kirurgija
  • Eksperimentalni tretman
  • Palijativna skrb
• Prognoza i prevencija
• Cijene liječenja

Opće informacije

Niemann-Pick-ova bolest (BNP, sfingomielinoza, sfingomijelinska lipidoza) spada u skupinu lizosomskih bolesti skladištenja. Po prvi puta je nozologiju opisao njemački pedijatar A. Niemann 1914. godine, njemački patolog L. Peak 1930. godine objavio je patomorfološke podatke. Postoje 3 vrste bolesti, koje se razlikuju u patogenezi, epidemiologiji, prirodi tečaja. Prevalencija tipova A i B među općom populacijom iznosi 1 slučaj na 250 000 ljudi, tip C - 1 slučaj na 120-150 000 stanovnika. Među Aškenazijskim Židovima tip A nalazi se mnogo češće, prema različitim izvorima 1:40 000-1: 100 000.

Uzroci

Sve vrste Niemann-Pick-ove bolesti temelje se na genetskim mutacijama. Tipovi A i B uzrokovani su mutacijom gena SMPD-I koji se nalazi na lokusu 11p15.4-p15.1. Ovaj gen kodira enzim kiselu sfingomijelinazu. Tip C uzrokuju mutacije gena NPC1 (lokus 18q11-q12) i NPC2 (lokus 14q24). Ti geni kodiraju proteine ​​nosače koji su uključeni u transport kolesterola i drugih lipida unutar stanice. Patologija se nasljeđuje na autosomno recesivni način.

Patogeneza

Mehanizmi razvoja bolesti na patogenetskoj razini kod različitih vrsta Niemann-Pick-ove bolesti nešto su različiti. Kao rezultat genetske mutacije BNP-A javlja se gotovo potpuni nedostatak kisele sfingomijelinaze, što dovodi do brzog nakupljanja sfingolipida u središnjem živčanom sustavu i drugim unutarnjim organima..

To je popraćeno brzim razvojem ozbiljnih neuroloških simptoma i smrću već u ranom djetinjstvu. Druga vrsta mutacije istog gena u tipu B uzrokuje samo 20% smanjenja funkcionalne aktivnosti sfingomijelinaze. Stoga se taloženje lipida uglavnom događa u stanicama retikuloendotelnog sustava (jetra, slezena).

U Niemann-Pick-ovoj bolesti tipa C, uslijed neispravnosti transportnih proteina u stanicama, nakupljaju se različite klase lipida - nesterificirani kolesterol, sfingomijelin, glikosfingolipidi. Pogođeni su živčani sustav i unutarnji organi. Agregacije kolesterola uzrokuju sekundarno smanjenje aktivnosti sfingomijelinaze potiskivanjem njegove sinteze.

Klasifikacija

U kliničkoj praksi postoje 3 glavne vrste BNP:

1. Tip A (klasični infantil). Najteži oblik. Karakterizira ga rani početak, progresivni tijek, brzi nastup smrti.
2. Tip B (visceralni). Tipično blaži tečaj, kasni debi. Praktički nema neuroloških simptoma.
3. Tip C. Najčešći tip s izrazito različitim simptomima. Ovisno o dobi početka manifestacije, podijeljena je u sljedeće oblike:

• novorođenče - do 3 mjeseca;
• rano dojenče - od 3 mjeseca do 2 godine;
• kasno dojenče - od 2 do 6 godina;
• mladost (maloljetnik) - od 6 do 15 godina;
• odrasla osoba - starija od 15 godina.

Simptomi Niemann-Pick-ove bolesti

Tip A

Prvi se znakovi pojavljuju gotovo od rođenja - povećanje jetre, slezene, limfnih čvorova. Od 4-6 mjeseci djetetov se apetit smanjuje, pridružuju se mučnina i povraćanje. Osnovne vještine poput sposobnosti držanja glave, hodanja, govora znatno kasne. U drugoj godini života formira se spastičnost mišića. S dubokim neurodegenerativnim oštećenjem mozga razvijaju se poremećaji disanja i otkucaja srca, što je glavni uzrok smrti.

Tip B

Za ovu vrstu neurološki simptomi nisu tipični. Glavni simptomi su hepatosplenomegalija, generalizirana limfadenopatija i česte respiratorne infekcije. Poraz dišnog sustava najveća je prijetnja životu. Infiltracija alveola dovodi do stvaranja intersticijske patologije pluća do 20-25 godine, pa pacijenti imaju ozbiljne probleme s disanjem.

Tip C

Ovu vrstu Niemann-Pick-ove bolesti karakterizira širok spektar kliničkih simptoma. Najčešće bolest debitira u dobi od 7 do 12 godina. Uz kašnjenje općeg razvoja, često dolazi do smanjenja općeg mišićnog tonusa, poremećenog hoda, koordinacije pokreta i padova. Specifični neurološki znak je ograničenje pokreta očiju kada se gleda gore-dolje..

Još jedan patognomonični, ali rijedak simptom je gelastična katapleksija - nagli gubitak mišićnog tonusa u nogama, rukama ili vratu, što je potaknuto osjećajima poput smijeha. Dijete doživljava poteškoće u izgovaranju riječi ili zvukova, govor postaje nejasan, nečitljiv. Mogući su nehotični bolni grčevi mišića lica ili ruku. Gušenje pri jelu je često zbog oštećenog gutanja.

Često se javljaju tonično-klonički, generalizirani epileptični napadi. Sposobnost djeteta za učenje i pamćenje znatno se pogoršava, a nedavno stečene vještine brzo se gube. Akutne psihoze s halucinacijama javljaju se u 25% bolesnika. Ponekad se bilježe depresija, bipolarni, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD). Simptome oštećenja unutarnjih organa karakterizira hepatosplenomegalija s kolestazom.

Komplikacije

Bolest karakterizira velik broj komplikacija. Najopasniji su prestanak respiratorne ili srčane aktivnosti zbog oštećenja dubokih struktura mozga. U neonatalnom obliku BNP tipa C, zatajenje jetre i disanja brzo napreduje, a vjerojatnost fetalne kapi je velika..

Zbog smanjenja tonusa mišića ždrijela, hrana može ući u respiratorni trakt (aspiracija). Infiltrati u plućima doprinose nastanku upale pluća, povećanju tlaka u posudama plućne cirkulacije, stvaranju plućnog srca (zatajenje desne komore srca). Taloženje lipida u tkivu jetre može dovesti do ciroze jetre.

Dijagnostika

Nadzor bolesnika s BNP provode pedijatri i neurolozi. Tijekom fizičkog pregleda važan je neurološki pregled - procjena mišićnog tonusa, tetivnih refleksa i cerebelarni testovi. Potrebno je razlikovati Niemann-Pickovu bolest od Gaucherove, Tay-Sachsove, Wilsonove-Konovalovljeve bolesti. Da bi se razjasnila dijagnoza, propisane su dodatne metode istraživanja:

• Rutinska laboratorijska ispitivanja. U AOK-u često dolazi do smanjenja broja trombocita, rjeđe - hemoglobina, eritrocita, leukocita. U biokemijskoj analizi krvi utvrđeno je povećanje koncentracije jetrenih transaminaza (ALT, AST), bilirubina, kolesterola.
• Određeni laboratorijski testovi. Kod tipova A, B BNP, u leukocitima se otkriva smanjenje razine kisele sfingomijelinaze. S tipom C, aktivnost hitotriozidaze je naglo povećana u krvi, sadržaj produkata oksidacije kolesterola - 7-ketosterol, holestan-3,5,6-triol.
• Tomografske metode. Na CT ili MRI mozga vizualiziraju se atrofija moždane kore i malog mozga, stanjivanje žuljevitog tijela, umjereno širenje klijetki.
• Histološki pregledi. Prilikom bojanja uzorka biopsije kože Filipinom uočavaju se intenzivno užarena područja koncentrirana oko jezgri, koje su nakupine nesterificiranog kolesterola. Aspirat koštane srži pokazuje infiltraciju sa stanicama pjene (Niemann-Pick-ove stanice), azurnim histiocitima.
• DNK dijagnostika. Najtočnija metoda istraživanja koja vam omogućuje pouzdanu potvrdu Niemann-Pick-ove bolesti je molekularno genetsko testiranje koje otkriva mutacije gena SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Liječenje Niemann-Pick-ove bolesti

Konzervativna terapija

Svim pacijentima je prikazana obvezna hospitalizacija. Specifična terapija za BNP-A i BNP-B još nije razvijena, provodi se samo simptomatsko liječenje. Kako bi se prekinula početna veza u patogenezi BNP-S, propisana je terapija za smanjenje supstrata - lijek miglustat koji blokira početne faze sinteze glikosfingolipida.

Dakle, nakupljanje sfingolipida u tkivima je značajno smanjeno. Zahvaljujući uzimanju miglustata, moguće je usporiti napredovanje i nazadovanje neuroloških simptoma. Lijekovi za simptomatsko liječenje svih vrsta Niemann-Pickove bolesti su sljedeći:

• Antikonvulzivi. Kako bi se spriječili epileptični napadaji, propisani su antikonvulzivi - karbamazepin, valproična kiselina, lamotrigin.
• Psihotropni. Za korekciju mentalnih poremećaja koriste se antipsihotici (klorprotiken), selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (fluoksetin).
• Holinergični blokatori i relaksanti mišića. Za bolesnike s distonijom i mišićnim grčevima poželjno je koristiti biperiden, baklofen, tizanidin.
• Choleretic. Ursodeoksiholna kiselina učinkovit je lijek za borbu protiv intrahepatične kolestaze..
• Lijekovi protiv dijareje i spazmolitici. S razvojem dispeptičnih simptoma tijekom uzimanja miglustata, dodatno se propisuju loperamid, drotaverin.
• Statini. Atorvastatin ili rosuvastatin koriste se za snižavanje kolesterola u krvi.

Kirurgija

Operacija je bila uspješna samo u slučaju Niemann-Pick-B bolesti. Transplantacija matične stanice koštane srži kod nekih pacijenata može smanjiti stupanj visceralnih simptoma - hepatosplenomegalija, intersticijsko oštećenje pluća. Kod hipersplenizma s pancitopenijom izvodi se splenektomija. Razvoj ciroze jetre s teškim zatajenjem jetre indikacija je za transplantaciju jetre.

Eksperimentalni tretman

Istraživanja nastavljaju pronalaziti učinkovite načine liječenja Niemann-Pick-ove bolesti. U pokusima na laboratorijskim miševima, pod utjecajem genske terapije, aktivnost sfingomijelinaze se povećala u stanicama. Trenutno su lijek 2-hidroksipropil-betaciklodekstrin i nadomjesna terapija enzimima BNP tipa B u fazi kliničkih ispitivanja..

Palijativna skrb

U kasnoj fazi bolesti zanemarenim neurodegenerativnim procesom poduzimaju se mjere za ublažavanje stanja pacijenta. Ako je gutanje ozbiljno, možda će biti potrebno hranjenje sondom ili gastrostomska sonda kako bi se pacijentu osiguralo dovoljno hranjivih sastojaka i tekućine.

Prognoza i prevencija

U većini slučajeva prognoza za život s Niemann-Pick-ovom bolešću je loša. Tip B smatra se relativno benignim, u kojem živčani sustav nije pogođen. S tipom A, očekivano trajanje života je 1-4 godine, s tipom C, oko 10-20 godina od datuma dijagnoze. Najčešći uzroci smrti su oštećenja moždanih struktura koje reguliraju respiratornu i srčanu aktivnost..

Rjeđe smrt dolazi od teških infekcija dišnih putova, zatajenja jetre. Glavna metoda primarne prevencije je prenatalna dijagnoza u ranoj trudnoći. U horionskim resicama molekularno genetičkim testovima utvrđuje se prisutnost mutacija NPC1, NPC2, SMPD-1; aktivnost sfingomijelinaze u amniocitima.

Niemann-Pickova bolest

Što je Niemann-Pick bolest?

Niemann-Pick-ova bolest (SDS, nedostatak kisele sfingomijelinaze) rijedak je progresivni genetski poremećaj koji pripada grupi lizosomskih bolesti skladištenja koji je posljedica nedostatka enzima kiseline sfingomijelinaze, koji je potreban za razgradnju (metabolizam) masne tvari (lipida) koja se naziva sfingomijelin. Slijedom toga, sfingomijelin i druge tvari nakupljaju se u raznim tjelesnim tkivima (jetra, slezena, mozak, koštana srž).

Niemann-Pickova bolest je vrlo varijabilna, dob početka, specifični simptomi i težina poremećaja mogu se uvelike razlikovati od jedne do druge osobe, ponekad čak i među članovima iste obitelji.

Ovaj se poremećaj najbolje promatra kao spektar bolesti. Na ozbiljnom kraju spektra nalazi se fatalni neurodegenerativni poremećaj koji se očituje u dojenačkoj dobi (Niemann-Pick-ova bolest tip A [NNPA]). Na mekom kraju spektra, bolesni ljudi nemaju ili imaju samo minimalne neurološke simptome, a pacijenti koji prežive do odrasle dobi su česti (Niemann-Pick-ova bolest tip B [NNPV]). Postoje i srednji oblici poremećaja. RBN je uzrokovan mutacijama u genu SMPD1 i nasljeđuje se na autosomno recesivni način.

Klasifikacija

Tri su poremećaja poznata kao Niemann-Pick-ova bolest, tipovi A, B i C. Ti su poremećaji izvorno grupirani zbog sličnih simptoma, ali sada se zna da su različite bolesti. BNP tipovi A i B uzrokovani su mutacijama u genu SMPD1 koje uzrokuju nedostatak određenog enzima, kiselinske sfingomijelinaze. Niemann-Pickova bolest tip C uzrokovana je mutacijama jednog od dva različita gena i ne sadrži nedostatan enzim. Prema NORD-u, BNP tip C trenutno se smatra različitom bolešću od BNP tipova A i B.

BNP se tradicionalno dijeli u dvije podskupine:

1. neuronopatski (tip A);
2. ne-neuropatski (tip B).

Neuronopatski se odnosi na poremećaje koji oštećuju moždane stanice (neurone). Tip A obično uzrokuje ozbiljnu neurodegenerativnu bolest u dojenačkoj dobi, dok se tip B obično ne smatra neurološkom bolešću. Međutim, budući da slučajevi padaju između ove dvije krajnosti, tako široke oznake mogu zavarati. Neki se istraživači bolešću tipa B odnose na sve blaže i srednje oblike bolesti koji mogu imati neurološke rezultate..

Znakovi i simptomi Niemann-Pick-ove bolesti

Budući da je Niemann-Pick-ova bolest vrlo promjenjiv poremećaj, važno je napomenuti da pogođene osobe neće imati sve dolje opisane simptome i da je svaki slučaj jedinstven. Neka djeca rano u životu razvijaju teške, po život opasne komplikacije; drugi imaju blagu bolest koja se može dijagnosticirati tek u odrasloj dobi. Roditelji bi trebali razgovarati s djetetovim liječnikom o specifičnim simptomima i općenitoj prognozi.

Niemann-Pickova bolest, tip A

Teški, infantilni oblik BNP-a, poznat kao tip A, može se razlikovati od blažih oblika koji se pojavljuju kasnije. Primarni simptom u većini slučajeva djetinjstva je abnormalno povećanje jetre i / ili slezene (hepatosplenomegalija), koje se može postupno pogoršavati dok jetra i slezena ne postanu masivni. Također može doći do značajnog nakupljanja tekućine u trbušnoj šupljini (ascites). Tijekom neonatalnog razdoblja može se pojaviti žutilo kože i bjeloočnica (žutica).

Dodatni simptomi tijekom dojenačke dobi uključuju:

• prehrambeni problemi;
• zatvor;
• mučnina;
• povraćanje;
• gastrointestinalni refluks;
• razdražljivost;
• gubitak refleksa;
• progresivni gubitak mišićnog tonusa (hipotenzija).

Prehrambeni problemi i druge abnormalnosti (poput čestog povraćanja) mogu dovesti do neuspjeha u razvoju zdravog.

Akumulacija sfingomijelina u plućima može dovesti do ponovljenih respiratornih infekcija i otežanog disanja, što potencijalno može dovesti do po život opasnog plućnog zatajenja.

Većina beba razvije stanje poznato kao Peak spot (trešnjasto crvene mrlje na očima). Trešnjasto crvene mrlje utječu na makulu, područje mrežnice koja sadrži stanice osjetljive na svjetlost potrebne za središnji vid. Obično je žute boje. Vršna mjesta nisu uvijek prisutna kod pogođenih ljudi.

Postizanje prekretnica i opći razvoj mogu biti normalni u prvih nekoliko mjeseci. Međutim, razvoj je često težak između 3. i 12. mjeseca starosti i pogođena djeca gube prethodno stečene motoričke vještine. Oboljela djeca mogu doživjeti duboko neurološko pogoršanje, povećani tonus mišića i ukočenost mišića (spastičnost), a do dobi od 3 godine bolest je često fatalna.

Niemann-Pickova bolest, tip B

Osobe s kasnim oblicima BNP-a mogu razviti simptome u dojenačkoj i odrasloj dobi. Ponekad se ti oblici zajednički nazivaju Niemann-Pick-ovom bolešću tipa B; uglavnom su slabiji od tipa A BNP (infantilni oblik). Osobe s blagim oblicima mogu doživjeti kasnu odraslu dob, a neke mogu ostati nedijagnosticirane i u odrasloj dobi. Neman-Pick bolest B povezana je sa sistemskom bolešću koja se može jako razlikovati po težini i prevalenciji.

Hepatosplenomegalija je uobičajeni početni znak i može varirati od blagog do ozbiljnog povećanja organa. Progresivno povećanje slezene može uzrokovati nizak broj trombocita i bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice (leukociti) pomažu u borbi protiv infekcije, a smanjeni broj tih stanica može učiniti pogođenu osobu osjetljivom na infekciju. Trombociti su specijalizirane krvne stanice koje omogućuju tijelu da se zgruša i zaustavi krvarenje. Smanjen broj trombocita, poznat kao trombocitopenija, može dovesti do epizoda dugotrajnog krvarenja.

Povećana jetra i slezena mogu rezultirati bolovima u trbuhu. Povećana slezena postoji rizik od puknuća, što može dovesti do krvarenja po trbuhu po život.

Većina ljudi s bolešću tipa B ima određeni stupanj bolesti jetre. Većina ima abnormalne krvne pretrage i ožiljke na jetri. Ožiljak može varirati od blagog bez simptoma do otvorene ciroze i zatajenja jetre..

Neki ljudi doživljavaju postupno pogoršanje funkcije pluća. Za neke ljude oštećenje pluća može biti blago i bez primjetnih simptoma. Neki ljudi mogu imati poteškoće s disanjem tijekom napora (otežano disanje). Drugi ljudi mogu doživjeti trajno pogoršanje respiratorne (plućne) funkcije s ozbiljnim ograničenjima u razini aktivnosti i ovisnosti o kisiku. Može se javiti ponovljena upala pluća.

Osobe s kasnim djetinjstvom LNP obično ne razvijaju neurološke simptome, ali mogu razviti blage simptome ili, u rijetkim slučajevima, mogu razviti klinički značajne neurološke simptome. Neka pogođena djeca i adolescenti mogu razviti:

• brzi nehotični pokreti očiju (nistagmus);
• smetnje smreke, koje uključuju nestalni hod i nespretnost.

Također nema intelektualnih teškoća i mentalnih poremećaja. Možda ćete doživjeti:

• abnormalnosti mrežnice;
• abnormalnosti membrane bogate živcima koja oblaže stražnji dio očiju;
• periferna neuropatija.

Periferna neuropatija opći je pojam za bilo koju bolest koja pogađa živce izvan središnjeg živčanog sustava. Uobičajeni simptomi uključuju gubitak osjeta ili nelagodu poput svrbeža, pečenja ili trnjenja zahvaćenih živaca.

Najviše pogođena djeca pokazuju usporen rast i malu težinu, iako većina na kraju dostigne gotovo normalan rast u odrasloj dobi. Također se može dogoditi odgođeni pubertet i sazrijevanje kostura. Većina ljudi ima osteopeniju (stanjivanje kostiju).

Uobičajeni nalaz u pogođenih ljudi su abnormalne razine lipida u serumu (dislipidemija), posebno niske razine lipoproteina visoke gustoće (HDL-kolesterol, poznat i kao "dobar kolesterol"), visoke koncentracije lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol, također poznat kao " loš kolesterol ") i visoku razinu triglicerida (hipertrigliceridemija).

Oboljele osobe mogu biti u opasnosti od bolesti koronarnih arterija u ranim fazama.

Uzroci Niemann-Pick-ove bolesti

Niemann-Pick bolest uzrokovana je mutacijom gena sfingomijelin fosfodiesteraze-1 (SMPD1). Geni pružaju upute za stvaranje proteina koji igraju presudnu ulogu u mnogim tjelesnim funkcijama. Kada se dogodi genska mutacija, proteinski proizvod može biti neispravan, neučinkovit ili nedostaje. Ovisno o funkcijama određenog proteina, može utjecati na mnoge organske sustave u tijelu, uključujući mozak..

Gen SMPD1 nalazi se na kratkom kraku (p) kromosoma 11 (11p15.4). Kromosomi, koji su prisutni u jezgri ljudskih stanica, nose genetske informacije svake osobe. Stanice ljudskog tijela obično imaju 46 kromosoma. Parovi ljudskih kromosoma broje se od 1 do 22, a spolni kromosomi označeni su s X i Y. Mužjaci imaju jedan X i jedan Y kromosom, dok ženke imaju dva X kromosoma. Svaki kromosom ima kratki krak s oznakom "p" i dugi krak s oznakom "q".

Gen SMPD1 stvara (kodira) enzim poznat kao kiselinska sfingomijelinaza. Mutacija ovog gena rezultira nedovoljnom razinom funkcionalnih kopija enzima kiseline sfingomijelinaze. Ovaj je enzim potreban za razgradnju (metabolizam) određenih masnih tvari (lipida) u tijelu. Smanjenje ili nedostatak enzimske aktivnosti dovodi do abnormalnog nakupljanja sfingomijelina u različitim tkivima tijela. Sfingomijelin je masna tvar koja je sastavni dio većine staničnih membrana. Nenormalno nakupljanje sfingomijelina u određenim tjelesnim tkivima uzrokuje znakove i simptome Niemann-Pick-ove bolesti.

Niemann-Pick bolest je genetski poremećaj koji se nasljeđuje od roditelja i može biti prisutan kod ostalih članova obitelji. Općenito, ljudi dobivaju dvije kopije većine gena, jednu naslijeđenu od majke, a drugu od oca. Recesivni genetski poremećaji, poput Niemann-Pick-ove bolesti, javljaju se kada osoba naslijedi promjene ili mutacije u obje kopije određenog gena (u ovom slučaju, gena SMPD1)..

Ako osoba dobije jednu normalnu kopiju gena i jednu izmijenjenu kopiju, ona će nositi bolest, ali ne pokazuje znakove bolesti. Rizik da dva roditelja koji prenose nositelj oštećene kopije gena i stoga zatrudne bolesno dijete iznosi 25% u svakoj trudnoći. Rizik od djeteta koje će biti nositeljica, poput roditelja, iznosi 50% za svaku trudnoću. Šansa da dijete primi normalne kopije gena od oba roditelja, a ne bude bolesno ili nosi ovu određenu mutaciju je 25%. Rizik je jednak i za muškarce i za žene.

Pogođene populacije

BNP utječe na muškarce i žene u jednakim količinama. Točna učestalost i prevalencija ove bolesti nisu poznati, ali procjenjuje se da je 1 od 250 000 u općoj populaciji. Međutim, s obzirom na činjenicu da su neki slučajevi pogrešno dijagnosticirani ili uopće nisu dijagnosticirani, teško je utvrditi istinsku učestalost bolesti u općoj populaciji. Teški infantilni oblik (tip A) može utjecati na različite etničke skupine, ali je češći kod ljudi židovskog podrijetla. Kasniji oblici (tip B) mogu utjecati na sve etničke skupine.

Slični poremećaji

Simptomi sljedećih poremećaja mogu biti slični simptomima BNP-a. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu.

Postoji nekoliko vrsta metaboličkih poremećaja kod kojih dolazi do sekundarnog nakupljanja određenih tvari, poput masti i ugljikohidrata, uključujući mukopolisaharidoze (skupina metaboličkih bolesti vezivnog tkiva) i druge lizosomske bolesti skladištenja. Ti poremećaji uključuju:

• galaktozemija;
• galaktozijalidoza;
• sialidoza;
• Niemann-Pick-ova bolest tipa C;
• Gaucherova bolest;
• Wolmanova bolest.

Dijagnostika

Dijagnoza bolesti temelji se na utvrđivanju karakterističnih znakova, detaljnoj anamnezi, pažljivoj kliničkoj procjeni i raznim specijaliziranim testovima..

Liječenje Niemann-Pick-ove bolesti

Za liječenje Niemann-Pick-ove bolesti može biti potreban koordinirani tim stručnjaka. Pedijatri, neurolozi, hepatolozi, oftalmolozi i drugi zdravstveni radnici možda će trebati sustavno i sveobuhvatno planirati djetetov afektivni tretman. Važna je i psihosocijalna podrška cijeloj obitelji. Genetsko savjetovanje može biti korisno za pogođene ljude i njihove obitelji.

Moderne terapije ciljaju specifične simptome koje ima svaka osoba. U slučaju tipa BNP, mogu se preporučiti fizikalna i radna terapija te periodična procjena prehrane. Možda će trebati ugraditi (gastronomsku) cijev za hranjenje kako bi se osigurala pravilna prehrana. U ovom se postupku tanka cijev stavlja u želudac kroz mali rez na trbuhu, omogućavajući izravno uzimanje hrane i / ili lijekova. Problemi sa spavanjem povezani s poremećajem mogu se liječiti sedativima preko noći.

Nekim odraslima s bolešću tipa B možda će trebati liječenje dislipidemije (promjene u razini kolesterola i / ili triglicerida). Prehrambena podrška također se preporučuje osobama s bolešću tipa B kako bi se osiguralo odgovarajuće kalorije, pravilan unos kalcija i vitamina D zbog rizika od osteopenije i smanjio rizik od dislipidemije kod odraslih.

Osobama s Niemann-Pick-ovom bolešću tipa B koje imaju dugotrajno krvarenje uzrokovano trombocitopenijom možda će trebati transfuzija krvi. Pojedinci s plućnim bolestima mogu zahtijevati terapiju kisikom uz pomoć. Pojedincima s povećanom slezinom savjetuje se da izbjegavaju kontaktne sportove kako bi izbjegli puknuće slezene. Odrasli s hiperlipidemijom trebaju kontrolirati razinu kolesterola. Slučajevi transplantacije jetre također su zabilježeni u nekih odraslih osoba s oštećenjem jetre uzrokovanim BNP tipom B.

Prognoza

Niemann-Pickova bolest A fatalna je u ranom djetinjstvu. Klinička manifestacija i tijek BNP tipa A relativno su homogeni i karakterizira ga normalno dijete pri rođenju, praćeno progresivnom hepatosplenomegalijom od 3 mjeseca i teškim neurodegenerativnim tijekom koji dovodi do smrti do 3 godine.

Za razliku od stereotipnog fenotipa tipa A, klinička slika i tijek bolesnika s BNP-om tipa B različitiji su u pogledu kliničkih nalaza, starosti pojave i težine simptoma. Većini pacijenata dijagnosticira se u djetinjstvu ili djetinjstvu kada se tijekom rutinskog fizičkog pregleda nađu povećana jetra i slezena. Djeca s ovom vrstom bolesti žive do odrasle dobi..

Dijete sa simptomima tipa C mlađe od 1 godine (iako je to druga bolest) možda neće doživjeti školsku dob. Oni koji razviju simptome nakon polaska u školu mogu živjeti u adolescenciji. Neki možda žive u 20-ima.

Nasljedna bolest Niemann-Pick

Niemann-Pick-ova bolest vrlo je rijetka bolest koja remeti metabolizam lipida, što dovodi do taloženja masnih stanica u unutarnjim organima osobe. Razvoj ove patologije dovodi do ozbiljnih komplikacija, a stanje pacijenta postaje vrlo teško. Niemann-Pick-ov sindrom je vrlo opasan i zahtijeva posebnu pažnju, jer postoji velika vjerojatnost smrti.

Razvoj bolesti

Mogućnosti patološke anatomije omogućile su znanstvenicima da što temeljitije prouče bolest. Uspjeli su otkriti da se razvojem ove patologije javljaju metabolički poremećaji povezani s lipidima. Rezultat je taloženje masti u mozgu, jetri, slezeni, limfnim čvorovima i drugim unutarnjim organima. Ako su podijeljeni kod zdrave osobe, tada kod pacijenta s Niemann-Pick-ovim sindromom postaju sve više i više, zbog čega se bolest naziva akumulacijskim bolestima.

Patogeneza bolesti povezana je s genetikom. Upravo ona postaje razlog za razvoj takvog problema kod osobe. Ono što je važno, sindrom se očituje već u djetinjstvu. Ako to primijetite na vrijeme, tada će šanse za pozitivan ishod biti malo veće. Bolest se razvija s genetskim oštećenjima na 11 ili 14 i 18 kromosomima, ovisno o određenoj vrsti bolesti. S takvim poremećajima dolazi do smanjenja funkcionalne aktivnosti sfingomijelinaze koja uništava sfingomijelin, koji je vrsta masti. Iz tog razloga dolazi do poremećaja unutarstaničnog transporta lipida, zaustavlja se razgradnja masnih naslaga, a razina kolesterola također naglo raste. Takvi metabolički poremećaji izuzetno su opasni za ljudsko zdravlje..

Nasljeđivanje bolesti može se dogoditi s dvije strane odjednom. Da su oba roditelja imala patološke gene, tada bi se dijete suočilo s puno težim oblikom bolesti. U takvim ćete slučajevima morati uložiti mnogo napora da ga održite na životu barem nekoliko godina..

I žene i muškarci mogu se razboljeti. Spol ne utječe na vjerojatnost razvoja Niemann-Pick-ovog sindroma.

Oblici i manifestacije

Postoji nekoliko vrsta ove bolesti, od kojih se svaka razlikuje karakteristikama promjena u tijelu, simptomima i prognozama. Većina liječnika obično razlikuje samo 3 oblika:

• Tip A - klasični (infantilni);
• Tip B - visceralni (kronični);
• Tip C - maloljetni (subakutni).

Neki ljudi dodatno podnose tip D, što je izuzetno rijetko. Međutim, najčešće se naziva maloljetničkim oblikom, jer gotovo su identični.

Tip A

Dječji oblik bolesti ima nepovoljnu prognozu, s njom je oštećen živčani sustav. Prvi znakovi njegovog razvoja pojavljuju se već u prvoj godini djetetovog života. Štoviše, dijete odmah nakon porođaja izgleda prilično zdravo, ali nakon nekoliko tjedana manifestacije bolesti daju se osjećati.

Beba možda ne drži glavu, ne prevrće se s trbuha na leđa, ne pokazuje nikakvu pažnju prema igračkama, ima povišeni tonus mišića u udovima, u kombinaciji sa slabošću, usta su mu stalno otvorena, što dovodi do slinjenja. Postupno dijete može potpuno izgubiti sluh i pogoršanje vida. Ponekad se kod beba razvija epilepsija.

Nakon nekog vremena roditelji mogu primijetiti mali rast, izraženu apatiju, povećanje trbuha povezano s prekomjernim rastom jetre i slezene, kao i ascites, djetetove ruke i noge mogu postati vrlo tanke, a koža je suha, a ponekad postane prekrivena žućkastim mrljama. Često se mogu otkriti nedostaci na rožnici, mrežnici ili leći. Mogući nagli skokovi tjelesne temperature.

Gotovo svi s takvom dijagnozom ne žive ni do 3 godine.

Tip B

Visceralni oblik bolesti je povoljniji. Njegove prve manifestacije mogu se vidjeti kada dijete ima 2 do 6 godina. Glavna razlika od prve vrste Niemann-Pick-ovog sindroma je odsutnost oštećenja živčanog sustava.

Bolest započinje povećanjem slezene. Nešto kasnije, jetra također počinje rasti, što uzrokuje jaka krvarenja, anemiju, bolove u trbušnoj šupljini, mučninu i poremećaje stolice. U većini slučajeva primijetit ćete lagani porast trbuha. Mnogi pacijenti često imaju prehladu, jer infiltrati nastaju u njihovim plućnim tkivima.

Mnogi ljudi koji pate od ove vrste bolesti žive do svoje zrele dobi, ponekad čak mogu doživjeti i starost. Međutim, takav će rezultat zahtijevati redovito održavanje vašeg zdravlja uzimanjem lijekova, kao i naglasak na zdravom načinu života..

Tip C

Subakutni oblik Niemann-Pick-ovog sindroma naziva se i adolescentni. Ona spada u nepovoljne. Roditelji mogu primijetiti prve simptome u dobi djeteta od 2 do 5 godina. Svoj vrhunac bolest dostiže do 15. godine. Njegova je značajka kršenje transporta sfingomijelina.

U početku se djetetov tonus mišića smanjuje, a zatim povećava. Nakon nekog vremena pojavljuje se ozbiljna slabost, funkcije očnih jabučica otkazuju, kretanje oba oka postaje nedosljedno, poremećena je koordinacija, pojavljuje se drhtanje udova, postaje teško progutati i razgovarati. Gotovo svi pacijenti postupno gube mentalne vještine, postaju nesposobni za učenje, razvijaju demenciju. Najuočljiviji drugima kod Niemann Pickove bolesti tipa C mogu biti manifestacije torzijske distonije, epileptični napadaji, poremećaji zdjeličnih organa, žutilo kože, kao i pigmentacija mrežnice.

Pacijenti mogu živjeti do 15-18 godina, nakon čega umiru. U nedostatku potrebne medicinske njege i podrške voljenih, prognoza će biti još negativnija, a životni vijek smanjit će se za nekoliko godina.

Dijagnostika, liječenje

Da biste započeli uzimanje lijekova, neophodno je podvrgnuti se dijagnozi kako biste potvrdili dijagnozu. Tek nakon toga liječnik će propisati sve potrebne lijekove. To ne oduzima puno vremena, ali ne vrijedi odgoditi posjet bolnici kada se pojave simptomi..

Dijagnostika

Roditelji djeteta moraju biti nazočni liječniku. na temelju njihovih riječi moći će postaviti preliminarnu dijagnozu, kao i utvrditi potrebu za određenim dijagnostičkim postupcima. Beba će odmah nakon ankete dobiti sve potrebne preporuke. Ako je primljen u bolnicu s ozbiljnim simptomima, tada se sva dijagnostika može obaviti već prvi dan..

Da bi se identificirao Niemann-Pick-ov sindrom, mogu biti potrebni sljedeći postupci:

1. Proučavanje obiteljskog stabla na prisutnost bolesti kod rođaka.
2. Krvni test za provjeru količine sfingomijelinaze.
3. Biopsija unutarnjih organa (jetre, slezene ili limfnih čvorova) za ispitivanje masti.
4. Genetska istraživanja za analizu promjena unutar gena.

Ponekad se mogu zatražiti i drugi postupci, ali najčešće je pregled ograničen na gore navedene. Vrlo je važno pripremiti dijete unaprijed za njihovu provedbu, ako liječnik zatraži poštivanje određenih konvencija.

Liječenje

Svaki klinički slučaj s ovom bolešću je neizlječiv. Ipak, i dalje morate uzimati lijekove. To se posebno odnosi na one ljude koji pate od sindroma tipa B. Samo pravi tretman može im pomoći da zadrže život. Njegov je glavni fokus na uklanjanju simptoma, ali to ne umanjuje stupanj njegove važnosti..

• Antidepresivi;
• Antikonvulzivi;
• Lijekovi protiv infekcije;
• Za širenje bronha;
• Antikolinergične tvari;
• Učvršćivanje protiv proljeva;
• Korektivno saliviranje;
• Vitaminski kompleksi.

Vrlo često se pacijentima propisuje Miglustat. Takav lijek omogućuje vam smanjenje aktivnosti proizvodnje sfingomijelina i sprečavanje uništavanja živčanog sustava, što će usporiti tijek bolesti. Također, liječnici savjetuju pacijente da vode zdrav način života, posebnu pozornost posvećujući svom zdravlju..

Ponekad je potrebna hitna transfuzija krvi ili intravenski albumin.

Kako se zaštititi

Niemann Pick bolest u djece vrlo je opasna pojava koja gotovo uvijek dovodi do tužnih posljedica. Nema značajnih preporuka da se zaštitite. To treba provjeriti kod genetičara samo tijekom planiranja trudnoće kako bi se utvrdili rizici od razvoja sindroma u djeteta. Ne postoji drugi način da se izbjegne ova bolest..

Niemannova bolest

Svake godine širom svijeta postoje izvještaji o milijunima novih slučajeva nasljednih neurodegenerativnih bolesti, koje karakterizira progresivni razvoj disfunkcije živčanog sustava, što neizbježno dovodi do invaliditeta pacijenta i rane smrti. Sistemske nasljedne bolesti akumulacije lizosoma, koje se javljaju s degenerativnim promjenama u središnjem živčanom sustavu, posebno - Niemann-Pick-ova bolest - područje su od posebnog interesa među istraživačima-neurolozima.

Niemann-Pick-ova bolest je heterogena skupina progresivnih bolesti skladištenja lipidoma lizosomskih lipida koje karakterizira taloženje sfingomijelina i drugih lipida pretežno u retikuloendotelnom i živčanom tkivu. Crocker i Farber su 1958. godine pokazali varijabilnost u ozbiljnosti kliničkih manifestacija, dobi početka bolesti i intenzitetu nakupljanja lipida u tkivima. Ovo je zapažanje dovelo do izdvajanja četiri klasifikacijske skupine A-D u sastavu Niemann-Pick-ove bolesti.

Tip A karakterizira rano ozbiljno oštećenje CNS-a i masivno oštećenje tkiva kao rezultat abnormalnog nakupljanja stanica.

S druge strane tip B uglavnom pogađa parenhimske organe. Vrste C i D (izolirane iz skupine C posebno za opisivanje manifestacija bolesti u skupini bolesnika koji žive u Novoj Škotskoj u Kanadi) karakteriziraju umjerene visceralne manifestacije, subakutne lezije živčanog sustava i relativno sporo napredovanje u usporedbi s prethodnim vrstama.

O tipovima A i B. malo se zna Najčešće se ove skupine Niemann-Pick-ove bolesti nalaze u aškenazijskih Židova. Utvrđeno je da se ove vrste bolesti temelje na mutacijama gena SMPD1, koji kodira enzim kiseline sfingomijelinaze. Gotovo potpuno odsustvo specifičnih podataka o etiologiji i patogenezi ovih vrsta bolesti povezano je s njihovom niskom prevalencijom i ozbiljnom ozbiljnošću simptoma koji vode do smrti pacijenata u prvim mjesecima nakon rođenja..

Niemann-Pickova bolest tip C (BNP-C) najčešća je vrsta bolesti. Nasljeđuje se na autosomno recesivni način i javlja se s učestalošću 1: 120 000 živorođenih. Nema pouzdanu vezu s etničkim podrijetlom. Vrijeme početka bolesti, kao i očekivano trajanje života, značajno se razlikuju čak i kod braće i sestara. Većina smrtnih slučajeva dogodi se u dobi između 10 i 25 godina. Od trenutka pojave prvih neuroloških simptoma do savjetovanja sa stručnjakom i dijagnoze, u prosjeku treba 5-6 godina, što je povezano s niskom specifičnošću i izolacijom početnih znakova. Značajno kašnjenje dijagnoze BNP-S, naravno, komplicira daljnji postupak ispravljanja stanja..

Etiologija

Dva gena, NPC1 i NPC2, odgovorna su za pojavu BNP-S. U oko 95% slučajeva pacijenti imaju mutaciju NPC1. Ovaj se gen nalazi na kromosomu 18 q11-q12 i sastoji se od 25 egzona; njegova ukupna sekvenca je 57052 kb. NPC1 kodira membranski glikoprotein s 13 domena koji se sastoji od 1278 aminokiselina i nalazi se uglavnom u ovojnici kasnih endosoma. Glavni funkcionalni slijed osjetljiv na sterol (aminokiseline 615-797) homologan je ostalim proteinima koji sudjeluju u metabolizmu lipida - HMG-CoA reduktazi i SREBP (protein koji veže sterolni element). Uz to, struktura proteinskog proizvoda gena NPC1 sadrži dvije intraluminalne sekvence odgovorne za interakcije protein-protein. Prvi od njih (aminokiselinski slijed 855-1098) petlja je koja sadrži cistein s motivom cinkovog prsta i cilj je 1/3 svih mutacija u izvornom genu; druga je visoko konzervirana N-terminalna domena koja sadrži motiv leucin zatvarača (slijed 25-264). Do danas postoje izvještaji o približno 60 polimorfizama i 334 mutacije u ovom genu (podaci Human Human Mutation), od čega 228 mutacija missensea i nonsensa, 46 malih i 7 velikih delecija, 26 mutacija koje utječu na spajanje, 24 male i 1 veliki umetak. Ovaj popis također uključuje mutacije u intronskim sekvencama koje stvaraju dodatna mjesta spajanja. U literaturi o genotipsko-fenotipskoj mutacijskoj ovisnosti postoje dokazi o uočenoj korelaciji između ozbiljnosti bolesti i besmislenih mutacija, kao i promjena povezanih s promjenom okvira čitanja. Mutacije missensea su pak odgovorne za disfunkciju domene koja veže sterol i cisteinske petlje (klinički ovu vrstu poremećaja karakterizira najblaži tijek bolesti).

Nema većih mutacija za ovaj gen; međutim, među ljudima zapadnoeuropskog porijekla najčešće su otkrivene mutacije p.I1061T i p.P1007A, koje se utvrđuju u 20-25% slučajeva i u homozigotnom stanju predisponiraju za razvoj klasičnog juvenilnog oblika BNP-S. U heterozigotnom stanju, mutacija pridonosi manifestaciji simptoma bolesti kasnije u životu. U preostalih 5% slučajeva uzrok bolesti je promjena NPC2 (kromosom 14 q24.3, 5 egzona) i njegovog produkta, topivog lizosomskog proteina koji se sastoji od 132 aminokiseline i ima hidrofobnu sekvencu visokog afiniteta osjetljivu na sterol (Kd = 30-50 nM) (" džep ") za vezivanje kolesterola u stehiometrijskom omjeru 1: 1.

Neki su autori primijetili vjerojatnu sposobnost međusobne interakcije produkata gena oba tipa u procesu obavljanja njihove funkcije u metabolizmu kolesterola (naime, njegovog transporta iz lizosoma). Poznato je da u normalnim stanicama lipoproteini male gustoće apsorbirani LDL endocitozom ulaze u kasne endosome / lizosome, gdje se hidroliziraju kako bi oslobodili slobodni kolesterol, koji se, pak, brzo transportira iz endosoma u membranu. NPC dovodi do specifične disocijacije procesa koji su uključeni u metabolizam i iskorištavanje kolesterola zarobljenog endocitozom, što dovodi do njegovog nakupljanja u lizosomima stanica parenhimskih organa i do sekundarnog poremećaja metabolizma sfingolipida (posebno glikosfingolipida) u živčanom tkivu. Potonje opažanje zaslužuje posebnu pozornost, budući da je adekvatno funkcioniranje sustava koji podržavaju metabolizam kolesterola od velike važnosti za normalno funkcioniranje neurona središnjeg živčanog sustava (ljudski mozak sadrži 25% sveg nesterificiranog kolesterola u tijelu).

S BNP-C u središnjem živčanom sustavu dolazi do kršenja esterifikacije kolesterola i taloženja i njega i gangliozida GM2, GM3, kao i bis-monoacilglicerol fosfata u kasnim endosomima / lizosomima. Uz to, dolazi do povećanja veličine ranih endosoma i povećanja razine lizosomskih hidrolaze, posebno katepsina D. Ti su procesi posebno izraženi u središnjem živčanom sustavu, mikrogliji, neuronima moždanog stabla i Purkinjeovim stanicama malog mozga. Ipak, unatoč aktivnom nakupljanju kolesterola u neuronima i gliji, ukupan sadržaj kolesterola u živčanom tkivu ne povećava se značajno. To je vjerojatno zato što se s BNP-C intenzitet sinteze kolesterola značajno smanjuje usporavanjem stvaranja ključnih enzima.

Proces nakupljanja kolesterola u središnjem živčanom sustavu također je usko povezan s pojavom povećane autofagije. Ova je ovisnost dokazana kao rezultat otkrivanja imunopozitivnih nakupina proteina markera autofagije -LC3 u neposrednoj blizini kolesterola obojenog filipinom. Zabilježen je porast broja autofagosoma u stanicama, kao i razvoj neuroinflamatornih procesa koji dovode do neurodegeneracije. Međutim, do danas nema jasnog objašnjenja povezanosti svih uočenih promjena u metabolizmu kolesterola i, unatoč očitom sudjelovanju raspadanja NPC gena u razvoju disfunkcije, specifična uloga proteinskih proizvoda tih gena u opisanim patološkim događajima još nije utvrđena..

Klinička slika

Kliničke manifestacije Niemann-Pick-ove bolesti tipa C [Vanier M. "Niemann-Pick-ova bolest tip C", Klinička genetika, 2003]

Bolest je sistemske prirode i uglavnom zahvaća slezenu, jetru i mozak, što se izražava u brojnim visceralnim, neurološkim i psihijatrijskim poremećajima. Posebna je kombinacija manifestacija disfunkcije ovih organa koja omogućuje sumnju na prisutnost Niemann-Pick-ove bolesti, tipa C kod pacijenta u procesu diferencijalne dijagnoze. Visceralne manifestacije uključuju splenomegaliju, hepatomegaliju, produljenu holestatsku žuticu novorođenčeta, fetalnu kapljicu i ascites te spektar plućnih patologija (alveolarna lipidoza, intersticijska upala pluća).

Početak bolesti, posebno u slučaju manifestacije u ranoj dobi, najčešće je povezan s izoliranim ili kombiniranim s hepatomegalijom povećanjem slezene, što u početku, prije nego što se pojave prvi neurološki simptomi, ne nađe racionalno objašnjenje kod kliničara. Splenomegalija kod Niemann-Pick-ove bolesti dugo traje. Ozbiljnost povećanja varira od suptilne do značajne i, što je nevjerojatno, nije u korelaciji s ozbiljnošću popratnog neurološkog deficita i stadijom bolesti. Osim toga, izolirano odsustvo splenomegalije nije pokazatelj za isključivanje BNP-S..
Izolirano povećanje jetre bez zahvaćanja slezene u većini je slučajeva karakteristično za kasni početak bolesti i često se otkriva samo tijekom ultrazvučnog pregleda. Za postavljanje dijagnoze potrebno je provesti diferencijalnu dijagnozu s nasljednim metaboličkim bolestima - mukopolisaharidozom, glikogenozom i drugim vrstama Niemann-Pick-ove bolesti.

Dugotrajna holestatska žutica novorođenčadi može biti pokazatelj ranog BNP-C. Njegova ozbiljnost može se kretati od prolazne hiperbilirubinemije (vrijednost konjugiranog bilirubina> 1,2 mg / dL) do značajnog kongestivnog oštećenja jetre s velikom vjerojatnošću smrti tijekom prve godine života. Postoje dokazi o spontanoj regresiji fenomena kolestaze do starosti 2-4 mjeseca, međutim, promjene na jetri traju dulje vrijeme. Ako se sumnja na BNP-S zbog prisutnosti produljenih holestatskih simptoma u djeteta, posebno ako se kombinira sa splenomegalijom, potrebno je isključiti idiopatski neonatalni hepatitis i bilijarnu atreziju.

Fetalna vodenica kao manifestacija BNP-S rijetka je i neimune je prirode. Ovaj se simptom otkriva ultrazvučnim pregledom u antenatalnom razdoblju u obliku generaliziranog edema s prevladavajućim nakupinama tekućine u perikardijalnom prostoru i trbušnoj šupljini (ascites). Zbog niske specifičnosti, otkrivanje izljeva u dijagnostičkom procesu zahtijeva razmatranje vjerojatnosti manifestacije ne samo genetske patologije (uključujući Niemann-Pickovu bolest), već i zaraznih lezija, hemoglobinopatije i srčanih mana. Oštećenje pluća, poput trombocitopenije, javlja se u teškoj bolesti i nadopunjuje manifestacije povezane s ozbiljnom hepato- i splenomegalijom, stvarajući dodatne preduvjete za sumnju na BNP-C. (Sl. 1)

Neurološki je struktura bolesti sastavljena od vertikalne supranuklearne paralize pogleda, cerebelarne ataksije i gelastične katapleksije. Ostali neurološki poremećaji - dizartrija, distonija, disfagija, epileptični napadaji i senzorineuralni gubitak sluha - imaju manju specifičnost i rjeđi su na početku bolesti. Vertikalna nadranuklearna paraliza pogleda patološka je promjena u sakadnim pokretima očiju u vertikalnoj ravnini i najkarakterističnija je značajka BNP-S. Razlog kršenja sakada u ovom slučaju je oštećenje neuronskih struktura u rostralnim intersticijskim jezgrama medijalne uzdužne fascikule, a kasnije i u vestibularnim jezgrama pod utjecajem malog mozga. Klinički se ovaj simptom očituje u nemogućnosti okretanja pogleda gore-dolje bez promjene položaja glave, što značajno narušava kvalitetu života pacijenta. Uzrok ataksije je oštećenje Purkinjeovih stanica malog mozga. Istodobno, pacijenti imaju poteškoće u hodu, nespretni i skloni čestim padovima. Kao i u slučaju drugih bolesti koje se manifestiraju ataksijom (s kojima je potrebna diferencijalna dijagnoza), pacijenti nisu u mogućnosti obaviti cerebelarne testove na pregledu, što u kombinaciji s paralizom vertikalnog pogleda i / ili postojećim visceralnim simptomima omogućuje sumnju na BNP-S.

Kratkoročne epizode oštrog gubitka tonusa mišića, koje nisu popraćene gubitkom svijesti - gelastična katapleksija - pojavljuju se u prosjeku od druge godine i provocirane su emocionalnom aktivnošću (tijekom smijeha, plača, prestrašenosti). Važna dijagnostička značajka stanja je odsutnost EEG abnormalnosti koje bi mogle biti karakteristične za epileptičke napadaje..

Na temelju rezultata praktičnih opažanja pokazalo se da klinička slika i prognoza ovise o dobi početka bolesti. S tim u vezi, prema manifestacijama karakterističnim za BNP-S (uključujući neurološke), u strukturi bolesti razlikuje se nekoliko oblika: perinatalni (do 2 mjeseca), rano dojenče (od 2 mjeseca do 2 godine), kasno dojenče (od 2 do 6 godina), maloljetnik (6-12 / 15 godina), odrasla osoba (starija od 12/15 godina).

Perinatalni oblik karakterizira prevalencija gore opisane visceralne simptomatologije nad neurološkom, vjerojatno dijelom i zbog toga što je disfunkcija živčanog sustava koja se očituje u tom razdoblju teška i dovodi do smrti i prije nego što se sumnja na dijagnozu BNP-C..

Rani oblik dojenčadi karakterizira razvoj hepatosplenomegalije, očitovanje znakova središnje hipotenzije kao debitantski simptom, kao i kašnjenje u motoričkom razvoju, čija se težina brzo povećava do druge godine života i prati sve veća (jer je piramidalni trakt uključen u patološki proces) spastičnosti. Disfunkciju motoričkog sustava prate pojave namjernog podrhtavanja, što također otežava razvoj motoričkih zadataka. Mnogi pacijenti s BNP-S dojenčadi trajno gube sposobnost samostalnog kretanja. Uz to, zabilježeno je usporavanje intelektualnog razvoja..
Na početku manifestacije bolesti u dobnom razdoblju od 2 do 6 godina, bilježe se manifestacije ataksije: kršenje hoda, tendencija čestim padovima. Kako je funkcija živčanog sustava oštećena, pojavljuju se disartrija, disfagija (do potrebe za gastrostomijom), spastičnost mišića; kognitivni deficit napreduje. Primjećuju se usporeni razvoj govora i oštećenje sluha (senzorineuralni gubitak sluha). Po prvi puta u ovoj dobi postoje epizode gelastične katapleksije; česti su generalizirani i djelomični epileptični napadi. Prisutnost potonjeg u kliničkoj slici znak je nepovoljne prognoze za život i velike vjerojatnosti smrti do dobi od 7-12 godina..

Maloljetnički oblik u literaturi je prepoznat kao klasičan. Prvi znakovi bolesti povezani su s povećanjem slezene, ali ovaj simptom u pravilu dobiva odgovarajuću procjenu samo retrospektivnom analizom. Markeri su neurološke manifestacije - kombinacija vertikalne nadranuklearne paralize pogleda, katapleksije, ataksičnih znakova, dizartrije i disfagije. Istaknuti su progresivni kognitivni deficiti i mentalni poremećaji. Očekivano trajanje života ovisi o brzini porasta disfunkcije živčanog sustava i ozbiljnosti visceralnih manifestacija, ali obično ne prelazi 30 godina.

U slučaju manifestacije BNP-S u odrasloj dobi, dijagnoza se obično postavlja na temelju prisutnosti hepatomegalije neobjašnjive drugim uzrocima u kombinaciji s pozitivnim dijagnostičkim, uklj. genetski, testovi na markere bolesti. Za kasni početak, strukturu bolesti karakterizira prevalencija mentalnih poremećaja - psihoza, depresija, epizode agresivnog ponašanja, paranoja, slušne i vizualne halucinacije, opsesivna stanja. Klinički značajno povećanje slezene obično se ne opaža. Neurološki simptomi ograničeni su na supranuklearnu paralizu pogleda i ataktičke poremećaje kretanja.

Dijagnostika

Na Niemann-Pickovu bolest, tip C može se posumnjati kada se tijekom kliničke studije otkrije kompleks visceralnih, neuroloških i psihijatrijskih simptoma. Tijekom testiranja potrebno je provesti neurološku procjenu mišićnog tonusa i snage, testirati motoričke reflekse, prepoznati značajke hoda, odrediti stupanj kognitivnih i mentalnih oštećenja. U procesu procjene funkcije organa vida posebna se važnost pridaje utvrđivanju nedostatka pogleda u vertikalnoj ravnini.

Preporučljivo je utvrditi oštrinu sluha, analizirati audiograme i proučiti evocirane slušne potencijale. Karakteristični simptomi identificirani tijekom promatranja analiziraju se ukupno, uzimajući u obzir ljestvicu indeksa vjerojatnosti BNP-C, koja uključuje procjenu svih neuroloških, visceralnih i psihijatrijskih poremećaja po bodovima. Uz to, bilježe se podaci iz obiteljske povijesti i znakovi koji ukazuju na nasljednu prirodu bolesti. Ako je rezultat 70 ili više, dijagnozu Niemann-Pick-ove bolesti, tip C, treba smatrati vjerojatnom, a također je potrebno hitno uputiti pacijenta na medicinsko genetsko savjetovanje i molekularno-genetsku analizu. Ako je rezultat manji od 40, sumnja u BNP-S smatra se neutemeljenom. Instrumentalni MRI i CT snimci mogu otkriti atrofiju cerebela i korteksa, ili, u slučaju teških ranih infantilnih oblika, degenerativne promjene u bijeloj tvari. (Slika 2C) Često se na srednjoj sagitalnoj slici opaža smanjenje volumena srednjeg mozga, kao i atrofija žuljevitog tijela.

Neobavezno, ali koje doprinosi ispravnoj dijagnozi, istraživanje je morfološka procjena aspiracijskih biopsija koštane srži, kože i jetre. (Slika 2A). Prilikom ispitivanja pripravaka koštane srži nalaze se mnogi "plavkasti" histiociti, kao i mastociti, preopterećeni lipidnim naslagama i selektivno pozitivno boje za protein filipin; u slučaju proučavanja biopsija jetre, otkriveni su znakovi holestatske lezije, mnogi pretili portalski makrofagi, Kupffer stanice, naslage granula lipofuscina.

Ako pacijent ima znakove kolestaze ili hipersplenizma, ima smisla provesti biokemijske testove koji, uz mali nespecifični porast transaminaza, otkrivaju nisku koncentraciju HDL kolesterola, povećan sadržaj triglicerida, kao i karakterističan porast aktivnosti serumske hitotriosidaze i kiselih sfingomijekolinaza. Uz to, proučavanje razine oksisterola (D7-3,5,6-triol i 3β, 5α, 6β-Trihidrooksiholestan-d7) u krvnoj plazmi široko se koristi za primarni probir..

Poremećaji transporta kolesterola i ravnoteže lipida mogu se otkriti i demonstrirati pomoću filipinskog testa izvedenog na kulturi kožnih fibroblasta u nekoliko specijaliziranih centara. Fibroblasti se uzgajaju u mediju obogaćenom LDL-om, a zatim boje za filipin (fluorescentna tvar dobivena iz Streptomyces filipinensis i tvori specifične komplekse zajedno s nesterificiranim kolesterolom). Tipično (80-85% slučajeva), fluorescentnim mikroskopskim ispitivanjem NPC-pozitivnih stanica otkriva se velik broj fluorescentnih perinuklearnih vezikula ispunjenih nesterificiranim kolesterolom. (Slika 2B). Manje izraženo bojenje opisano je kod heterozigotnih nosača i kod bolesnika s varijantnim biokemijskim fenotipom - rezultat povezanosti nekoliko ponavljajućih NPC mutacija, a javlja se i kod pacijenata koji zbog drugih uzroka pate od nedostatka sfingomijelinaze. Važno je napomenuti da ozbiljnost odgovora na Filipin ne korelira s ozbiljnošću kliničkih manifestacija BNP-S..
Niemann-Pickova bolest, tip C je nasljedna autosomno recesivna bolest, stoga se snažno preporučuje genetska analiza kako bi se potvrdila dijagnoza u svim slučajevima sumnje na ovu patologiju. Genetska analiza u BNP-S temelji se na izravnom slijedu egzona NPC1 (25 eksona), rjeđe NPC2 (5 eksona), zbog najčešće pojave lokalizacije mutacije u prvom spomenutom genu. Nema veće mutacije za ovu bolest, međutim, zabilježena je velika učestalost pojave genetskih promjena u 12-22 egzona gena NPC1.

Ako je moguće, potrebno je provesti molekularno genetsko ispitivanje bliskih srodnika kako bi se utvrdilo cijepanje alela i potvrdilo prisustvo homozigotnog statusa..

Liječenje

Ne postoji specifično liječenje Niemann-Pick-ove bolesti tipa A i B. Postoje istraživački podaci o relativnoj učinkovitosti presađivanja donatorskih organa koji nadomještaju one koji su izgubili svoju funkciju uslijed prekomjernog nakupljanja lipida kako bi se produljila i poboljšala kvaliteta života pojedinih pacijenata. Ipak, iz očitih razloga, ova metoda "liječenja" ne može se primijeniti svugdje, a daljnji izgledi u terapiji povezani su isključivo s razvojem genske terapije. Niemann-Pick-ova bolest, tip C je progresivna bolest s vrlo velikom vjerojatnošću rane novorođenčadi ili neposredne smrti u slučaju maloljetničkih i odraslih oblika (uz iznimku samo 3 dokumentirana slučaja kada se BNP-C očitovao u dobi starijoj od 53 godine i nije bio popraćen povećanjem slezene)... Međutim, stopa napredovanja određenih skupina simptoma i kvaliteta života terapijski su djelomično ispravljeni čimbenici..

Glavni tretman BNP-S je simptomatski. Jedino trenutno dostupno specifično liječenje je inhibitor glikozilceramid sintaze, Miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Lijek je sposoban prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru. Prilikom uzimanja Miglustata došlo je do usporavanja napredovanja neuroloških simptoma i povećanja životnog vijeka za 20% ako je liječenje započeto u ranim fazama bolesti. Međutim, lijek ne utječe značajno na težinu sistemskih visceralnih manifestacija. Dakle, napredovanje zatajenja organa (plućna fibroza, zatajenje dišnog sustava i oštećenje jetre) postaje glavni uzrok smrti pacijenata. Od 2009. FDA razmatra projekt proučavanja učinkovitosti 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrina, koji je u stanju vezati kolesterol, smanjiti ozbiljnost procesa nakupljanja u jetri i slezeni i usporiti proces neurodegeneracije u Niemann-Pick-ovoj bolesti, međutim, plan kliničkog ispitivanja još je u fazi razvoj.

Neke studije sugeriraju povoljan učinak kurkumina na unutarstaničnu homeostazu kalcija i metabolizam lipida. Dakle, povećanje koncentracije kalcija u citoplazmi pod djelovanjem kurkumina uzrokovalo je normalizaciju staničnog fenotipa i povećanje preživljenja kod miševa s mutacijom gena NPC1.

Dakle, Niemann-Pickova bolest, tip C je slabo shvaćena nasljedna bolest s nedovoljno poznatim mehanizmom poremećaja metabolizma lipida. Relativno mala učestalost patologije, kao i odsutnost kliničkih znakova karakterističnih isključivo za ovu bolest, dovodi do značajnog kašnjenja u dijagnozi BNP-C. što komplicira kasniji postupak ispravljanja stanja i negativno utječe na kvalitetu i očekivani životni vijek pacijenta. Većina preporučenih opće kliničkih dijagnostičkih studija ne pruža pouzdane podatke u korist dijagnoze Niemann-Pick-ove bolesti, tip C, ne dopušta prosudbu kliničkog tipa i planiranje terapije. Izgledi za proučavanje obrazaca razvoja ove patologije povezani su s razvojem metoda biokemijske dijagnostike i molekularno-genetske analiza i pristupi liječenju (uključujući gensku terapiju) kako bi se maksimalizirala kvaliteta i očekivano trajanje života pacijenata.

Niemann-Pick-ova bolest, tip B. Mastociti u pripravku slezene.

Književnost:

1. Zakharova E. Yu. et al. Kliničke i genetske značajke Niemann-Pick-ove bolesti, tip C // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. - 2012. - Ne. 12. - S. 60 - 65.
2. Klyushnikov S.A. Algoritmi za dijagnosticiranje Niemann-Pick-ove bolesti, tip C // Živčane bolesti. - 2012. - br. 3. - S. 8-12.
3. Klyushnikov S.A. Niemann-Pick-ova bolest, tip C - lizosomska patologija s oštećenim unutarstaničnim transportom lipida // Živčane bolesti. - 2014. - Ne. 1. - S. 4-14.
4. Mikhailova SV i sur. Niemann-Pick-ova bolest tipa C. Klinički primjeri // Dječja farmakologija. - 2010. - T. 7, br. 5. - S. 8-17.
5. Mikhailova S. V., Zakharova E. Yu., Petrukhin A. S. Neurometaboličke bolesti u djece i adolescenata // Dijagnostika i pristupi liječenju. - M.: Litterra, 2011. - 289s.
6. Abel L. A. i sur. Sakade u odrasle Niemann-Pick-ove bolesti tipa C odražavaju frontalni, moždano deblo i biokemijske deficite // Neurologija. - 2009. - sv. 72, br. 12. - P. 1083-1086.
7. Archer T. i sur. Stadiranje neurodegenerativnih poremećaja: strukturni, regionalni, biomarker i funkcionalna progresija // Istraživanje neurotoksičnosti. - 2011. - sv. 19, br. 2. - P. 211-234.
8. Aqul A. i sur. Nesterificirano nakupljanje kolesterola u kasnim endosomima / lizosomima uzrokuje neurodegeneraciju i sprječava se izvoženjem kolesterola iz ovog odjeljka // The Journal of Neuroscience. - 2011. - sv. 31, br. 25. - P. 9404-9413.
9. Bauer P. i sur. Genetski pregled za Niemann-Pickovu bolest tipa C u odraslih s neurološkim i psihijatrijskim simptomima: nalazi iz studije ZOOM // Humana molekularna genetika. - 2013.- Vol.2, br. 1 - str.284.
10. Bi X., Liao G. Kolesterol u Niemann-Pick-ovoj bolesti tipa C // Subcell Biochem. - 2010. - Vol.51. - P. 319-335.
11. Bergamin N. i sur. Ljudski neuronski model bolesti Niemann Pick C razvijen iz matičnih stanica izoliranih iz kože pacijenta // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - sv. 8, br. 1. - P. 34-34.
12. Bonnot O. Niemann-Pick bolest C: primjer urođene pogreške metabolizma koja proizvodi psihijatrijske manifestacije // Europska psihijatrijska recenzija. - 2011. - Vol.4, br. 3.- P.84-88.
13. Carstea E. i sur. Gen bolesti Niemann-Pick C1: homologija s medijatorima homeostaze kolesterola // Science. - 1997. - sv. 277, br. 5323. - P. 228-231.
14. Chien Y. i sur. Dugoročna djelotvornost miglustata u pedijatrijskih bolesnika s Niemann-Pick-ovom bolešću tip C // Časopis o nasljednoj metaboličkoj bolesti. - 2013. - sv. 36, br. 1. - P. 129-137.
15. Church H. i sur. Abnormalno bojenje filipinom i fenotipsko preklapanje između nedostatka kisele sfingomijelinaze i Niemann-Pick-ove C bolesti // Molekularna genetika i metabolizam. - 2014. - sv. 2, br. 111. - P. 32.
16. Elrick M. J. i sur. Oštećena proteoliza temelji se na autofagijskoj disfunkciji kod Niemann-Pick-ove bolesti tipa C // Humana molekularna genetika. - 2012. - sv. 36, br. 9. - P. 324.
    
17. Fan M. i sur. Identifikacija biomarkera Niemann-Pick C1 bolesti kroz profiliranje sfingolipida // Časopis za istraživanje lipida. - 2013. - sv. 54, br. 10. - P. 2800-2814.
18. Fancello T. i sur. Molekularna analiza gena NPC1 i NPC2 u 34 talijanska pacijenta Niemann - Pick C: identifikacija i strukturno modeliranje novih mutacija // Neurogenetics. - 2009. - sv. 10, br. 3. - P. 229-239.
19. Gabande-Rodriguez E. i sur. Visoke razine sfingomijelina uzrokuju lizosomska oštećenja i disfunkciju autofagije kod Niemann Pickove bolesti tipa A // Stanična smrt i diferencijacija. - 2014. - sv. 21, br. 6. - P. 864-875.
    
20. Garver W. i sur. Nacionalna baza podataka Niemann - Pick C1 bolesti: izvještaj o kliničkim značajkama i zdravstvenim problemima // Američki časopis za medicinsku genetiku, dio A. - 2007. - Vol. 143, br. 11. - P. 1204-1211.
    
21. Griese M. i sur. Bolesti dišnog sustava kod Niemann-Pick-a tipa C2 uzrokovane su plućnom alveolarnom proteinozom // Klinička genetika. - 2010. - sv. 77, br. 2. - P. 119-130.
    
22. Infante R. i sur. Pročišćeni NPC1 protein I. Vezanje kolesterola i oksisterola na membranski protein s 1278 aminokiselina // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - sv. 283, br. 2. - P. 1052 - 1063.
23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Povezanost autofagije s odjeljcima nakupljenim kolesterolom u stanicama tipa Niemann-Pick-ove bolesti // Journal of Clinical Neuroscience. - 2009. - sv. 16, br. 7. - P. 954-959.
    
24. Iturriaga C. i sur. Niemann - Pick C bolest u Španjolskoj: klinički spektar i razvoj skale invalidnosti // Časopis za neurološke znanosti. - 2006. - sv. 249, br. 1. - P. 1-6.
    
25. Kelly D. i sur. Niemann-Pick-ova bolest tip C: dijagnoza i ishod u djece, s posebnim osvrtom na bolesti jetre // The Journal of pediatrics. - 1993. - sv. 123, br. 2. - P. 242-247.
    
26. Kralj K. i sur. Gubitak sluha rana je posljedica brisanja gena Npc1 u mišjem modelu Niemann-Pick -ove bolesti, tip C // Časopis Udruge za istraživanje otolaringologije. - 2014. - sv. 15, br. 4. - P. 529-541.
    
27. Lopez M. Genetska disekcija stanično-autonomnog neurodegenerativnog poremećaja: pouke naučene iz mišjih modela tipa Niemann-Pick-ove bolesti // Dis. Model. Mech. - 2013. - Vol.6. - P. 1089-1100.
    
28. Lorenzoni P. i sur. Niemann-Pick-ova bolest tip C: niz slučajeva brazilskih pacijenata // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2014. - sv. 72, br. 3. - P. 214-218.
    
29. Ludolph A. i sur. Tauopatije s parkinsonizmom: klinički spektar, neuropatološka osnova, biološki biljezi i mogućnosti liječenja // European Journal of Neurology. - 2009. - sv. 16, br. 3. - P. 297-309.
    
30. Macías Vidal J. i sur. Molekularna analiza 30 pacijenata s Niemann - Pick tipom C iz Španjolske // Klinička genetika. - 2011. - sv. 80, br. 1. - P. 39-49.
    
31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetski i laboratorijski dijagnostički pristup u Niemann Pick bolesti tipa C // J. Neurol. - 2014. - sv. 216. - P. 569- 575.
    
32. Mengel E. i sur. Simptomatologija Niemann-Pick-ove bolesti tipa C: klinički opis temeljen na stručnjaku // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - sv. 8. - P. 166.
    
33. Pedroso J. i sur. Podučavanje video neuroimages: gelastična katapleksija kao prva neurološka manifestacija Niemann-Pick-ove bolesti tipa C // Neurology. - 2012. - sv. 79, br. 22. - P. 189-189.
    
34. Patterson M. i sur. Bolest i karakteristike pacijenta u NP-C bolesnika: nalazi iz međunarodnog registra bolesti // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - sv. 8, br. 12. –P. 10.1186.
    
35. Porter F. i sur. Proizvodi oksidacije kolesterola osjetljivi su i specifični biomarkeri na bazi krvi za Niemann-Pick C1 bolest // Science translational medicine. - 2010. - sv. 2, br. 56. - P.681.
    
36. Ramirez C. i sur. Ontogene promjene u metabolizmu kolesterola u plućima, sadržaju lipida i histologiji kod miševa s Niemann-Pick-ovom bolešću tipa C // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molekularna i stanična biologija lipida. - 2014. - sv. 1841., br. 1. - P. 54-61.
    
37. Rosenbaum A., Maxfield F.. Niemann-Pick-ova bolest tipa C: molekularni mehanizmi i potencijalni terapijski pristupi // Journal of neurochemistry. - 2011. - sv. 116, br. 5. - P. 789-795.
    
38. Salsano E. i sur. Vertikalna supranuklearna paraliza pogleda u Niemann-Pick-ovoj bolesti tipa C // Neurological Sciences. - 2012. - sv. 33. br. 6. - P. 1225-1232.
    
39. Sarna J. i sur. Uzorčana degeneracija Purkinjeovih stanica na mišjim modelima Niemann-Pick-ove bolesti tipa C // Journal of Comparative Neurology. - 2003. - sv. 456, br. 3. - P. 279-291.
    
40. Sévin M. i sur. Odrasli oblik Niemann - Pick-ove bolesti tip C // Mozak. - 2007. - sv. 130, br. 1. - P. 120-133.
    
41. Solomon D. i sur. Niemann-Pick-ova bolest tipa C kod dviju oboljelih sestara: snimke očnih motora i neuropatologija moždanog stabla // Anali New York Academy of Sciences. - 2006. - sv. 1039, br. 1. - P. 436-445.
    
42. Stampfer M. i sur. Klinička baza podataka Niemann-Pick-ove bolesti tipa C: kognitivni i koordinacijski deficit rani su pokazatelji bolesti // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - sv. 8, br. 1. - P. 35.
    
43. Staretz-Chacham O. i sur. Poremećaji lizozomnog skladištenja u novorođenčeta // Pedijatrija. - 2009. - sv. 123, br. 4. - P. 1191-1207.
    
44. Stein V. i sur. Miglustat poboljšava preživljavanje purkinje stanica i mijenja mikroglijski fenotip kod mačje Niemann-Pick-ove bolesti tipa C // Časopis za neuropatologiju i eksperimentalnu neurologiju. - 2012. - sv. 71, br. 5. - P. 434.
    
45. Vance J. Lipidna neravnoteža u neurološkom poremećaju, Niemann-Pick C bolest // FEBS letters. - 2006. - sv. 580, br. 23. - P. 5518-5524.
    
46. Vanier M., Millat G. Niemann - Pick-ova bolest tip C // Klinička genetika. - 2003. - sv. 64, br. 4. - P. 269-281.
    
47. Vanier M. Složeni promet lipida kod Niemann-Pick-ove bolesti tipa C // Časopis o nasljednoj metaboličkoj bolesti. - 2015. - sv. 38, br. 1. - P. 187-199.
    
48. Walterfang M. i sur. Disfagija kao čimbenik rizika za smrtnost kod Niemann-Pick-ove bolesti tipa C: sustavni pregled literature i dokazi iz studija s miglustatom // Orphanet J Rare Dis. - 2012. - sv. 7, br. 1. - P. 76.
    
49. Wraith J. i sur. Alat za indeks sumnje Niemann-Pick tipa C: analize prema dobi i povezanosti manifestacija // Časopis o nasljednoj metaboličkoj bolesti. - 2014. - sv. 37, br. 1. - P. 93-101.
    
50. Wraith J. i sur. Preporuke za dijagnozu i liječenje Niemann-Pick-ove bolesti tipa C // Molekularna genetika i metabolizam. - 2009. - sv. 98, br. 1. - P. 152-165.
    
51. Wraith J. Imrie J. Nove terapije u liječenju Niemann-Pick-ove bolesti tipa C: klinička korisnost miglustata // Terapija i upravljanje kliničkim rizikom. - 2009. - sv. 5. - P. 877.
    
52. Yanjanin N. i sur. Linearna klinička progresija, neovisno o dobi početka, u Niemann - Pick-ovoj bolesti, tip C // American Journal of Medical Genetics Dio B: Neuropsychiatric Genetics. - 2010. - sv. 153, br. 1. - P. 132-140.
    
53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neuroni u Niemann-Pick-ovoj bolesti tipa C akumuliraju gangliozide kao i nesterificirani kolesterol te prolaze kroz dendritičke i aksonske promjene // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2007. - sv. 60, br. 1. - P. 49-64.
    
54. Zhang M. i sur. Diferencijalna trgovina proteinima Niemann-Pick C1 i 2 naglašava različite uloge u kasnoj endocitnoj trgovini lipidima // Acta pediatrica. - 2008. - sv. 92, br. 443. - P. 63-73.