Niemann-Pick bolest: što je to, simptomi i liječenje

Niemann-Pickova bolest (sfingomielinoza) nasljedna je bolest povezana s prekomjernim nakupljanjem masti u raznim organima i tkivima, prvenstveno u mozgu, jetri, limfnim čvorovima, slezeni i koštanoj srži. Ima nekoliko kliničkih mogućnosti, svaka s drugačijom prognozom. Trenutno nema specifičnog liječenja. Iz ovog članka možete saznati o uzroku, simptomima i mogućnostima liječenja Niemann-Pick-ove bolesti.

Niemann-Pickova bolest je lizosomska bolest za pohranu. To je kada se, kao rezultat nedovoljne aktivnosti enzima, u stanicama tijela akumuliraju srednji metabolički proizvodi koji se normalno podvrgavaju daljnjoj razgradnji.

Uzroci Niemann-Pick-ove bolesti

Bolest se temelji na genetskom defektu u 11. kromosomu (tipovi A i B), 14. i 18. kromosomu (tip C). Kao rezultat prisutnosti kršenja u strukturi gena kod ljudi, dolazi do smanjenja aktivnosti enzima sfingomielinaze, koji razgrađuje sfingomijelin. Sfingomijelin je vrsta masti. Ovaj biokemijski poremećaj dovodi do prekomjernog nakupljanja sfingomijelina i kolesterola u stanicama retikuloendotelnog sustava: makrofaga tkiva. Kao rezultat, metabolizam je poremećen..

Makrofagi tkiva raspršeni su po tijelu, ali najviše ih je u slezeni, jetri, koštanoj srži, limfnim čvorovima i središnjem živčanom sustavu..

Bolest je autosomno recesivne prirode, odnosno nije povezana sa spolom, mogu oboljeti i muškarci i žene. Kada se podudaraju dva patološka gena (od oca i majke), bolest je najteža.

Simptomi

Postoji nekoliko kliničkih inačica Niemann-Pick-ove bolesti. Podjela na varijante posljedica je osobitosti tijeka i biokemijskih promjena.

Ukupno su proučene 4 vrste bolesti:

• tip A - klasični oblik bolesti (dječji, akutni neuropatski);
• tip B - visceralni oblik (kroničan, bez zahvaćanja živčanog sustava);
• tip C - juvenilni oblik (subakutni, kronični neuropatski);
• tip D - oblik iz Nove Škotske (prema imenu provincije u Kanadi, u čijim se stanovnicima ovaj oblik javlja). Nedavno se ovaj tip kombinira s tipom C.

Tip A

Ovo je najnepovoljniji oblik u smislu prognoze za život. Očituje se nekoliko tjedana nakon rođenja (djeca pri rođenju izgledaju zdravo). Djetetu se pogoršava apetit, počinje gubiti kilograme i zaostaje u razvoju. Moguća su povremena povraćanja i proljevi. Trbuh se postupno povećava zbog jetre i slezene (jetra se povećava ranije od slezene), razvija se ascites. Udovi izgledaju tanko i vrlo tanko u usporedbi s uvećanim trbuhom.

Koža djeteta postaje suha, gubi elastičnost, dobiva žućkastu boju, mjestimice se određuju žućkasto-sive ili žuto-smeđe mrlje. Povećavaju se sve skupine limfnih čvorova, što se može utvrditi palpacijom (palpacijom).

Prilikom ispitivanja fundusa utvrđuje se specifični simptom "kosti trešnje" - tamnocrvena mrlja na mrežnici. Moguće je zamućenje rožnice i smeđa boja leće.

Poraz živčanog sustava sastoji se, u početku, u zaostajanju u neuropsihičnom razvoju vršnjaka: djeca se ne drže za glavu, ne prevrću se s trbuha na leđa, ne slijede igračku. Pojačava se tonus mišića na rukama i nogama i razvija se mišićna slabost. Povećani su i tetivni refleksi. Sluh se postupno gubi, vid se smanjuje, mogu postojati epileptični napadi. Usred bolesti dijete je letargično i apatično, slabo reagira na događaje oko sebe, gotovo stalno ostaje otvorenih usta, zbog čega se razvija salivacija.

Postoje razdoblja naglog porasta temperature: hipertermične krize.

Iscrpljivanje se postupno razvija, a bolesnici s ovim oblikom bolesti umiru u dobi od 2-4 godine.

Tip B

Ovaj oblik bolesti ima povoljan tijek. U ovom slučaju, živčani sustav nije pogođen, nakupljanje sfingomijelina i kolesterola događa se samo u unutarnjim organima. Zašto živčani sustav ostaje netaknut, za liječnike je i dalje tajna.

Prvo, slezena se povećava, obično za 2-6 godina. Kasnije se jetra povećavaju. Oštećenje jetre dovodi do povećanog krvarenja zbog kršenja sustava zgrušavanja krvi. Anemija je česta. Uznemiren bolovima u trbuhu, ponavljanim poremećajima stolice, povremeno mučninom i povraćanjem. Trbuh se povećava, ali ne toliko kao kod tipa A.

Zbog nakupljanja masti u plućnom tkivu nastaju infiltrati. To uzrokuje česte prehlade kod ove djece..

Ovaj oblik karakterizira dugi kronični tijek. Očekivano trajanje života je znatno duže nego kod tipa A, pacijenti žive do odrasle dobi.

Tip C

Biokemijski nedostatak u ovom obliku nije precizno jasan. Sumnja se na poremećaj transporta sfingomijelina. Postoji malo nakupljanje sfingomijelina i značajno nakupljanje kolesterola u mozgu, slezeni i jetri..

Bolest se prvo manifestira u intervalu od 2 do 20 godina. Povećanje jetre i slezene beznačajno je u usporedbi s tipovima A i B. Karakterističan je ikterični ton kože. U fundusu - simptom "koštice trešnje", pigmentirana degeneracija mrežnice.

Neurološki poremećaji započinju smanjenjem tonusa mišića, koji se zatim, naprotiv, povećava. Postupno se formira spastična pareza: mišićna slabost uz istodobno povećanje tonusa mišića. Oštećena je zajednička aktivnost očnih jabučica, koordinirani pokreti očiju postaju nemogući, posebno kada se gleda prema gore (tzv. Vertikalna oftalmopareza).

Razvija se nedostatak koordinacije, u vezi s čime se mijenja hod. Pridružuju se drhtavi i nehotični pokreti u udovima. Karakteristični su nasilni pokreti uvijanja u glavi i trupu (torzijska distonija). Pojavljuju se epileptični napadaji. Gutanje i govor su oštećeni. Mentalna oštećenja progresivno napreduju, djeca gube sposobnost učenja i na kraju se razvija demencija (demencija). Oštećena je kontrola nad funkcijom zdjeličnih organa. Opisao se prilično specifičan simptom za ovaj oblik Niemann-Pick-ove bolesti: nagli gubitak tonusa mišića u nogama, čeljusti i vratu od smijeha ili drugih snažnih osjećaja. Bolest postupno napreduje.

Nakon pojave detaljne kliničke slike bolesti, odbrojavaju se dani takvih bolesnika.

Tip D

Opisano među stanovnicima provincije Kanade: Nova Scotia (Škotska). Jasan biokemijski nedostatak nije utvrđen, ali bolest se razvija kao rezultat malog nakupljanja sfingomijelina i značajnog nakupljanja kolesterola. Po svojim kliničkim manifestacijama praktički se ne razlikuje od tipa C, stoga ga neki istraživači radije ne izdvajaju kao zaseban oblik.

Dijagnostika

Da bi se potvrdila dijagnoza, utvrđuje se aktivnost sfingomijelinaze u kulturi kožnih fibroblasta i leukocita (za tipove A i B), otkriva se nakupljanje nesterificiranog kolesterola u kulturi kožnih fibroblasta (za tip C), a genetički nedostaci traže se u 11., 14., 18. kromosomima..

Probijanje koštane srži kod takvih bolesnika otkriva specifične "pjenaste" stanice Niemann-Pick-a (izgledaju ovako zbog nakupljanja masti).

Liječenje

Bolest je neizlječiva. U osnovi se provodi simptomatsko liječenje radi ublažavanja patnje pacijenta.

Među simptomatskim lijekovima koriste se:

• antikonvulzivi (Depakine i drugi Valproati);
• lijekovi za korekciju salivacije (atropin se kapa u usta, botulin toksin ubrizgava u slinovnice, koriste se hioscinski flasteri);
• za mentalne poremećaje - antidepresivi (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina - Prozac, Surlift, Zoloft) za depresiju i Valproate za psihozu;
• antidijarei: Loperamid (Imodium), dijetalna terapija;
• s razvojem zaraznih komplikacija iz dišnog trakta, koriste se antibiotici, bronhodilatatori (Berodual), fizioterapeutski postupci;
• za distoniju i drhtanje: antikolinergični lijekovi (Cyclodol, Parkopan, Biperiden, Akineton).

Posljednjih godina Miglustat se koristi za zaustavljanje nakupljanja sfingomijelina u stanicama. Blokira enzim odgovoran za sintezu glikosfingolipida (prekursora sfingomijelina). Primjenjuje se u dozi od 100 mg 1-2 puta dnevno do 200 mg 3 puta dnevno (ovisno o dobi i površini tijela pacijenta). Miglustat sprečava uništavanje živčanih stanica i, tako, usporava razvoj neuroloških simptoma, što dovodi do povećanja očekivanog životnog vijeka. Vidljivi pozitivni rezultat primjene lijeka razvija se nakon 6 mjeseci - 1 godine kontinuirane primjene.

Dakle, Niemann-Pick-ova bolest prilično je teška nasljedna bolest nakupljanja sfingomijelina u stanicama tijela, što dovodi do oštećenja jetre, mozga, limfnih čvorova i pluća. Bolest je stalno progresivna. U nekim varijantama bolesti pacijenti brzo umiru, a druge vrste su benigne. Jasan i učinkovit tretman još nije razvijen, ali uspješni koraci u tom smjeru već su poduzeti.

Niemann-Pickova bolest

Što je Niemann-Pick bolest?

Niemann-Pick-ova bolest (SDS, nedostatak kisele sfingomijelinaze) rijedak je progresivni genetski poremećaj koji pripada grupi lizosomskih bolesti skladištenja koji je posljedica nedostatka enzima kiseline sfingomijelinaze, koji je potreban za razgradnju (metabolizam) masne tvari (lipida) koja se naziva sfingomijelin. Slijedom toga, sfingomijelin i druge tvari nakupljaju se u raznim tjelesnim tkivima (jetra, slezena, mozak, koštana srž).

Niemann-Pickova bolest je vrlo varijabilna, dob početka, specifični simptomi i težina poremećaja mogu se uvelike razlikovati od jedne do druge osobe, ponekad čak i među članovima iste obitelji.

Ovaj se poremećaj najbolje promatra kao spektar bolesti. Na ozbiljnom kraju spektra nalazi se fatalni neurodegenerativni poremećaj koji se očituje u dojenačkoj dobi (Niemann-Pick-ova bolest tip A [NNPA]). Na mekom kraju spektra, bolesni ljudi nemaju ili imaju samo minimalne neurološke simptome, a pacijenti koji prežive do odrasle dobi su česti (Niemann-Pick-ova bolest tip B [NNPV]). Postoje i srednji oblici poremećaja. RBN je uzrokovan mutacijama u genu SMPD1 i nasljeđuje se na autosomno recesivni način.

Klasifikacija

Tri su poremećaja poznata kao Niemann-Pick-ova bolest, tipovi A, B i C. Ti su poremećaji izvorno grupirani zbog sličnih simptoma, ali sada se zna da su različite bolesti. BNP tipovi A i B uzrokovani su mutacijama u genu SMPD1 koje uzrokuju nedostatak određenog enzima, kiselinske sfingomijelinaze. Niemann-Pickova bolest tip C uzrokovana je mutacijama jednog od dva različita gena i ne sadrži nedostatan enzim. Prema NORD-u, BNP tip C trenutno se smatra različitom bolešću od BNP tipova A i B.

BNP se tradicionalno dijeli u dvije podskupine:

1. neuronopatski (tip A);
2. ne-neuropatski (tip B).

Neuronopatski se odnosi na poremećaje koji oštećuju moždane stanice (neurone). Tip A obično uzrokuje ozbiljnu neurodegenerativnu bolest u dojenačkoj dobi, dok se tip B obično ne smatra neurološkom bolešću. Međutim, budući da slučajevi padaju između ove dvije krajnosti, tako široke oznake mogu zavarati. Neki se istraživači bolešću tipa B odnose na sve blaže i srednje oblike bolesti koji mogu imati neurološke rezultate..

Znakovi i simptomi Niemann-Pick-ove bolesti

Budući da je Niemann-Pick-ova bolest vrlo promjenjiv poremećaj, važno je napomenuti da pogođene osobe neće imati sve dolje opisane simptome i da je svaki slučaj jedinstven. Neka djeca rano u životu razvijaju teške, po život opasne komplikacije; drugi imaju blagu bolest koja se može dijagnosticirati tek u odrasloj dobi. Roditelji bi trebali razgovarati s djetetovim liječnikom o specifičnim simptomima i općenitoj prognozi.

Niemann-Pickova bolest, tip A

Teški, infantilni oblik BNP-a, poznat kao tip A, može se razlikovati od blažih oblika koji se pojavljuju kasnije. Primarni simptom u većini slučajeva djetinjstva je abnormalno povećanje jetre i / ili slezene (hepatosplenomegalija), koje se može postupno pogoršavati dok jetra i slezena ne postanu masivni. Također može doći do značajnog nakupljanja tekućine u trbušnoj šupljini (ascites). Tijekom neonatalnog razdoblja može se pojaviti žutilo kože i bjeloočnica (žutica).

Dodatni simptomi tijekom dojenačke dobi uključuju:

• prehrambeni problemi;
• zatvor;
• mučnina;
• povraćanje;
• gastrointestinalni refluks;
• razdražljivost;
• gubitak refleksa;
• progresivni gubitak mišićnog tonusa (hipotenzija).

Prehrambeni problemi i druge abnormalnosti (poput čestog povraćanja) mogu dovesti do neuspjeha u razvoju zdravog.

Akumulacija sfingomijelina u plućima može dovesti do ponovljenih respiratornih infekcija i otežanog disanja, što potencijalno može dovesti do po život opasnog plućnog zatajenja.

Većina beba razvije stanje poznato kao Peak spot (trešnjasto crvene mrlje na očima). Trešnjasto crvene mrlje utječu na makulu, područje mrežnice koja sadrži stanice osjetljive na svjetlost potrebne za središnji vid. Obično je žute boje. Vršna mjesta nisu uvijek prisutna kod pogođenih ljudi.

Postizanje prekretnica i opći razvoj mogu biti normalni u prvih nekoliko mjeseci. Međutim, razvoj je često težak između 3. i 12. mjeseca starosti i pogođena djeca gube prethodno stečene motoričke vještine. Oboljela djeca mogu doživjeti duboko neurološko pogoršanje, povećani tonus mišića i ukočenost mišića (spastičnost), a do dobi od 3 godine bolest je često fatalna.

Niemann-Pickova bolest, tip B

Osobe s kasnim oblicima BNP-a mogu razviti simptome u dojenačkoj i odrasloj dobi. Ponekad se ti oblici zajednički nazivaju Niemann-Pick-ovom bolešću tipa B; uglavnom su slabiji od tipa A BNP (infantilni oblik). Osobe s blagim oblicima mogu doživjeti kasnu odraslu dob, a neke mogu ostati nedijagnosticirane i u odrasloj dobi. Neman-Pick bolest B povezana je sa sistemskom bolešću koja se može jako razlikovati po težini i prevalenciji.

Hepatosplenomegalija je uobičajeni početni znak i može varirati od blagog do ozbiljnog povećanja organa. Progresivno povećanje slezene može uzrokovati nizak broj trombocita i bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice (leukociti) pomažu u borbi protiv infekcije, a smanjeni broj tih stanica može učiniti pogođenu osobu osjetljivom na infekciju. Trombociti su specijalizirane krvne stanice koje omogućuju tijelu da se zgruša i zaustavi krvarenje. Smanjen broj trombocita, poznat kao trombocitopenija, može dovesti do epizoda dugotrajnog krvarenja.

Povećana jetra i slezena mogu rezultirati bolovima u trbuhu. Povećana slezena postoji rizik od puknuća, što može dovesti do krvarenja po trbuhu po život.

Većina ljudi s bolešću tipa B ima određeni stupanj bolesti jetre. Većina ima abnormalne krvne pretrage i ožiljke na jetri. Ožiljak može varirati od blagog bez simptoma do otvorene ciroze i zatajenja jetre..

Neki ljudi doživljavaju postupno pogoršanje funkcije pluća. Za neke ljude oštećenje pluća može biti blago i bez primjetnih simptoma. Neki ljudi mogu imati poteškoće s disanjem tijekom napora (otežano disanje). Drugi ljudi mogu doživjeti trajno pogoršanje respiratorne (plućne) funkcije s ozbiljnim ograničenjima u razini aktivnosti i ovisnosti o kisiku. Može se javiti ponovljena upala pluća.

Osobe s kasnim djetinjstvom LNP obično ne razvijaju neurološke simptome, ali mogu razviti blage simptome ili, u rijetkim slučajevima, mogu razviti klinički značajne neurološke simptome. Neka pogođena djeca i adolescenti mogu razviti:

• brzi nehotični pokreti očiju (nistagmus);
• smetnje smreke, koje uključuju nestalni hod i nespretnost.

Također nema intelektualnih teškoća i mentalnih poremećaja. Možda ćete doživjeti:

• abnormalnosti mrežnice;
• abnormalnosti membrane bogate živcima koja oblaže stražnji dio očiju;
• periferna neuropatija.

Periferna neuropatija opći je pojam za bilo koju bolest koja pogađa živce izvan središnjeg živčanog sustava. Uobičajeni simptomi uključuju gubitak osjeta ili nelagodu poput svrbeža, pečenja ili trnjenja zahvaćenih živaca.

Najviše pogođena djeca pokazuju usporen rast i malu težinu, iako većina na kraju dostigne gotovo normalan rast u odrasloj dobi. Također se može dogoditi odgođeni pubertet i sazrijevanje kostura. Većina ljudi ima osteopeniju (stanjivanje kostiju).

Uobičajeni nalaz u pogođenih ljudi su abnormalne razine lipida u serumu (dislipidemija), posebno niske razine lipoproteina visoke gustoće (HDL-kolesterol, poznat i kao "dobar kolesterol"), visoke koncentracije lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol, također poznat kao " loš kolesterol ") i visoku razinu triglicerida (hipertrigliceridemija).

Oboljele osobe mogu biti u opasnosti od bolesti koronarnih arterija u ranim fazama.

Uzroci Niemann-Pick-ove bolesti

Niemann-Pick bolest uzrokovana je mutacijom gena sfingomijelin fosfodiesteraze-1 (SMPD1). Geni pružaju upute za stvaranje proteina koji igraju presudnu ulogu u mnogim tjelesnim funkcijama. Kada se dogodi genska mutacija, proteinski proizvod može biti neispravan, neučinkovit ili nedostaje. Ovisno o funkcijama određenog proteina, može utjecati na mnoge organske sustave u tijelu, uključujući mozak..

Gen SMPD1 nalazi se na kratkom kraku (p) kromosoma 11 (11p15.4). Kromosomi, koji su prisutni u jezgri ljudskih stanica, nose genetske informacije svake osobe. Stanice ljudskog tijela obično imaju 46 kromosoma. Parovi ljudskih kromosoma broje se od 1 do 22, a spolni kromosomi označeni su s X i Y. Mužjaci imaju jedan X i jedan Y kromosom, dok ženke imaju dva X kromosoma. Svaki kromosom ima kratki krak s oznakom "p" i dugi krak s oznakom "q".

Gen SMPD1 stvara (kodira) enzim poznat kao kiselinska sfingomijelinaza. Mutacija ovog gena rezultira nedovoljnom razinom funkcionalnih kopija enzima kiseline sfingomijelinaze. Ovaj je enzim potreban za razgradnju (metabolizam) određenih masnih tvari (lipida) u tijelu. Smanjenje ili nedostatak enzimske aktivnosti dovodi do abnormalnog nakupljanja sfingomijelina u različitim tkivima tijela. Sfingomijelin je masna tvar koja je sastavni dio većine staničnih membrana. Nenormalno nakupljanje sfingomijelina u određenim tjelesnim tkivima uzrokuje znakove i simptome Niemann-Pick-ove bolesti.

Niemann-Pick bolest je genetski poremećaj koji se nasljeđuje od roditelja i može biti prisutan kod ostalih članova obitelji. Općenito, ljudi dobivaju dvije kopije većine gena, jednu naslijeđenu od majke, a drugu od oca. Recesivni genetski poremećaji, poput Niemann-Pick-ove bolesti, javljaju se kada osoba naslijedi promjene ili mutacije u obje kopije određenog gena (u ovom slučaju, gena SMPD1)..

Ako osoba dobije jednu normalnu kopiju gena i jednu izmijenjenu kopiju, ona će nositi bolest, ali ne pokazuje znakove bolesti. Rizik da dva roditelja koji prenose nositelj oštećene kopije gena i stoga zatrudne bolesno dijete iznosi 25% u svakoj trudnoći. Rizik od djeteta koje će biti nositeljica, poput roditelja, iznosi 50% za svaku trudnoću. Šansa da dijete primi normalne kopije gena od oba roditelja, a ne bude bolesno ili nosi ovu određenu mutaciju je 25%. Rizik je jednak i za muškarce i za žene.

Pogođene populacije

BNP utječe na muškarce i žene u jednakim količinama. Točna učestalost i prevalencija ove bolesti nisu poznati, ali procjenjuje se da je 1 od 250 000 u općoj populaciji. Međutim, s obzirom na činjenicu da su neki slučajevi pogrešno dijagnosticirani ili uopće nisu dijagnosticirani, teško je utvrditi istinsku učestalost bolesti u općoj populaciji. Teški infantilni oblik (tip A) može utjecati na različite etničke skupine, ali je češći kod ljudi židovskog podrijetla. Kasniji oblici (tip B) mogu utjecati na sve etničke skupine.

Slični poremećaji

Simptomi sljedećih poremećaja mogu biti slični simptomima BNP-a. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu.

Postoji nekoliko vrsta metaboličkih poremećaja kod kojih dolazi do sekundarnog nakupljanja određenih tvari, poput masti i ugljikohidrata, uključujući mukopolisaharidoze (skupina metaboličkih bolesti vezivnog tkiva) i druge lizosomske bolesti skladištenja. Ti poremećaji uključuju:

• galaktozemija;
• galaktozijalidoza;
• sialidoza;
• Niemann-Pick-ova bolest tipa C;
• Gaucherova bolest;
• Wolmanova bolest.

Dijagnostika

Dijagnoza bolesti temelji se na utvrđivanju karakterističnih znakova, detaljnoj anamnezi, pažljivoj kliničkoj procjeni i raznim specijaliziranim testovima..

Liječenje Niemann-Pick-ove bolesti

Za liječenje Niemann-Pick-ove bolesti može biti potreban koordinirani tim stručnjaka. Pedijatri, neurolozi, hepatolozi, oftalmolozi i drugi zdravstveni radnici možda će trebati sustavno i sveobuhvatno planirati djetetov afektivni tretman. Važna je i psihosocijalna podrška cijeloj obitelji. Genetsko savjetovanje može biti korisno za pogođene ljude i njihove obitelji.

Moderne terapije ciljaju specifične simptome koje ima svaka osoba. U slučaju tipa BNP, mogu se preporučiti fizikalna i radna terapija te periodična procjena prehrane. Možda će trebati ugraditi (gastronomsku) cijev za hranjenje kako bi se osigurala pravilna prehrana. U ovom se postupku tanka cijev stavlja u želudac kroz mali rez na trbuhu, omogućavajući izravno uzimanje hrane i / ili lijekova. Problemi sa spavanjem povezani s poremećajem mogu se liječiti sedativima preko noći.

Nekim odraslima s bolešću tipa B možda će trebati liječenje dislipidemije (promjene u razini kolesterola i / ili triglicerida). Prehrambena podrška također se preporučuje osobama s bolešću tipa B kako bi se osiguralo odgovarajuće kalorije, pravilan unos kalcija i vitamina D zbog rizika od osteopenije i smanjio rizik od dislipidemije kod odraslih.

Osobama s Niemann-Pick-ovom bolešću tipa B koje imaju dugotrajno krvarenje uzrokovano trombocitopenijom možda će trebati transfuzija krvi. Pojedinci s plućnim bolestima mogu zahtijevati terapiju kisikom uz pomoć. Pojedincima s povećanom slezinom savjetuje se da izbjegavaju kontaktne sportove kako bi izbjegli puknuće slezene. Odrasli s hiperlipidemijom trebaju kontrolirati razinu kolesterola. Slučajevi transplantacije jetre također su zabilježeni u nekih odraslih osoba s oštećenjem jetre uzrokovanim BNP tipom B.

Prognoza

Niemann-Pickova bolest A fatalna je u ranom djetinjstvu. Klinička manifestacija i tijek BNP tipa A relativno su homogeni i karakterizira ga normalno dijete pri rođenju, praćeno progresivnom hepatosplenomegalijom od 3 mjeseca i teškim neurodegenerativnim tijekom koji dovodi do smrti do 3 godine.

Za razliku od stereotipnog fenotipa tipa A, klinička slika i tijek bolesnika s BNP-om tipa B različitiji su u pogledu kliničkih nalaza, starosti pojave i težine simptoma. Većini pacijenata dijagnosticira se u djetinjstvu ili djetinjstvu kada se tijekom rutinskog fizičkog pregleda nađu povećana jetra i slezena. Djeca s ovom vrstom bolesti žive do odrasle dobi..

Dijete sa simptomima tipa C mlađe od 1 godine (iako je to druga bolest) možda neće doživjeti školsku dob. Oni koji razviju simptome nakon polaska u školu mogu živjeti u adolescenciji. Neki možda žive u 20-ima.

Niemann-Pick-ova bolest (lipoidna histiocitoza, neleukemična retikuloza, sfingomijelinska lipidoza, sfingomijelinoza, fosfatidoza)

Niemann-Pickova bolest rijetka je nasljedna bolest koju karakterizira nakupljanje lipida u raznim organima i tkivima, što dovodi do oštećenja njihovih funkcija. Karakteristična značajka je izraženi klinički polimorfizam. Najčešći su žarišni neurološki simptomi, usporeni neuropsihički razvoj, hepato- i splenomegalija. Dijagnostika koristi određivanje aktivnosti specifičnih enzima, histološke studije, cerebralnu tomografiju, molekularno-genetsku analizu. Za liječenje se koristi simptomatska terapija koja smanjuje supstrat.

ICD-10

• Uzroci
• Patogeneza
• Klasifikacija
• Simptomi Niemann-Pick-ove bolesti
  • Tip A
  • Tip B
  • Tip C
• Komplikacije
• Dijagnostika
• Liječenje Niemann-Pick-ove bolesti
  • Konzervativna terapija
  • Kirurgija
  • Eksperimentalni tretman
  • Palijativna skrb
• Prognoza i prevencija
• Cijene liječenja

Opće informacije

Niemann-Pick-ova bolest (BNP, sfingomielinoza, sfingomijelinska lipidoza) spada u skupinu lizosomskih bolesti skladištenja. Po prvi puta je nozologiju opisao njemački pedijatar A. Niemann 1914. godine, njemački patolog L. Peak 1930. godine objavio je patomorfološke podatke. Postoje 3 vrste bolesti, koje se razlikuju u patogenezi, epidemiologiji, prirodi tečaja. Prevalencija tipova A i B među općom populacijom iznosi 1 slučaj na 250 000 ljudi, tip C - 1 slučaj na 120-150 000 stanovnika. Među Aškenazijskim Židovima tip A nalazi se mnogo češće, prema različitim izvorima 1:40 000-1: 100 000.

Uzroci

Sve vrste Niemann-Pick-ove bolesti temelje se na genetskim mutacijama. Tipovi A i B uzrokovani su mutacijom gena SMPD-I koji se nalazi na lokusu 11p15.4-p15.1. Ovaj gen kodira enzim kiselu sfingomijelinazu. Tip C uzrokuju mutacije gena NPC1 (lokus 18q11-q12) i NPC2 (lokus 14q24). Ti geni kodiraju proteine ​​nosače koji su uključeni u transport kolesterola i drugih lipida unutar stanice. Patologija se nasljeđuje na autosomno recesivni način.

Patogeneza

Mehanizmi razvoja bolesti na patogenetskoj razini kod različitih vrsta Niemann-Pick-ove bolesti nešto su različiti. Kao rezultat genetske mutacije BNP-A javlja se gotovo potpuni nedostatak kisele sfingomijelinaze, što dovodi do brzog nakupljanja sfingolipida u središnjem živčanom sustavu i drugim unutarnjim organima..

To je popraćeno brzim razvojem ozbiljnih neuroloških simptoma i smrću već u ranom djetinjstvu. Druga vrsta mutacije istog gena u tipu B uzrokuje samo 20% smanjenja funkcionalne aktivnosti sfingomijelinaze. Stoga se taloženje lipida uglavnom događa u stanicama retikuloendotelnog sustava (jetra, slezena).

U Niemann-Pick-ovoj bolesti tipa C, uslijed neispravnosti transportnih proteina u stanicama, nakupljaju se različite klase lipida - nesterificirani kolesterol, sfingomijelin, glikosfingolipidi. Pogođeni su živčani sustav i unutarnji organi. Agregacije kolesterola uzrokuju sekundarno smanjenje aktivnosti sfingomijelinaze potiskivanjem njegove sinteze.

Klasifikacija

U kliničkoj praksi postoje 3 glavne vrste BNP:

1. Tip A (klasični infantil). Najteži oblik. Karakterizira ga rani početak, progresivni tijek, brzi nastup smrti.
2. Tip B (visceralni). Tipično blaži tečaj, kasni debi. Praktički nema neuroloških simptoma.
3. Tip C. Najčešći tip s izrazito različitim simptomima. Ovisno o dobi početka manifestacije, podijeljena je u sljedeće oblike:

• novorođenče - do 3 mjeseca;
• rano dojenče - od 3 mjeseca do 2 godine;
• kasno dojenče - od 2 do 6 godina;
• mladost (maloljetnik) - od 6 do 15 godina;
• odrasla osoba - starija od 15 godina.

Simptomi Niemann-Pick-ove bolesti

Tip A

Prvi se znakovi pojavljuju gotovo od rođenja - povećanje jetre, slezene, limfnih čvorova. Od 4-6 mjeseci djetetov se apetit smanjuje, pridružuju se mučnina i povraćanje. Osnovne vještine poput sposobnosti držanja glave, hodanja, govora znatno kasne. U drugoj godini života formira se spastičnost mišića. S dubokim neurodegenerativnim oštećenjem mozga razvijaju se poremećaji disanja i otkucaja srca, što je glavni uzrok smrti.

Tip B

Za ovu vrstu neurološki simptomi nisu tipični. Glavni simptomi su hepatosplenomegalija, generalizirana limfadenopatija i česte respiratorne infekcije. Poraz dišnog sustava najveća je prijetnja životu. Infiltracija alveola dovodi do stvaranja intersticijske patologije pluća do 20-25 godine, pa pacijenti imaju ozbiljne probleme s disanjem.

Tip C

Ovu vrstu Niemann-Pick-ove bolesti karakterizira širok spektar kliničkih simptoma. Najčešće bolest debitira u dobi od 7 do 12 godina. Uz kašnjenje općeg razvoja, često dolazi do smanjenja općeg mišićnog tonusa, poremećenog hoda, koordinacije pokreta i padova. Specifični neurološki znak je ograničenje pokreta očiju kada se gleda gore-dolje..

Još jedan patognomonični, ali rijedak simptom je gelastična katapleksija - nagli gubitak mišićnog tonusa u nogama, rukama ili vratu, što je potaknuto osjećajima poput smijeha. Dijete doživljava poteškoće u izgovaranju riječi ili zvukova, govor postaje nejasan, nečitljiv. Mogući su nehotični bolni grčevi mišića lica ili ruku. Gušenje pri jelu je često zbog oštećenog gutanja.

Često se javljaju tonično-klonički, generalizirani epileptični napadi. Sposobnost djeteta za učenje i pamćenje znatno se pogoršava, a nedavno stečene vještine brzo se gube. Akutne psihoze s halucinacijama javljaju se u 25% bolesnika. Ponekad se bilježe depresija, bipolarni, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD). Simptome oštećenja unutarnjih organa karakterizira hepatosplenomegalija s kolestazom.

Komplikacije

Bolest karakterizira velik broj komplikacija. Najopasniji su prestanak respiratorne ili srčane aktivnosti zbog oštećenja dubokih struktura mozga. U neonatalnom obliku BNP tipa C, zatajenje jetre i disanja brzo napreduje, a vjerojatnost fetalne kapi je velika..

Zbog smanjenja tonusa mišića ždrijela, hrana može ući u respiratorni trakt (aspiracija). Infiltrati u plućima doprinose nastanku upale pluća, povećanju tlaka u posudama plućne cirkulacije, stvaranju plućnog srca (zatajenje desne komore srca). Taloženje lipida u tkivu jetre može dovesti do ciroze jetre.

Dijagnostika

Nadzor bolesnika s BNP provode pedijatri i neurolozi. Tijekom fizičkog pregleda važan je neurološki pregled - procjena mišićnog tonusa, tetivnih refleksa i cerebelarni testovi. Potrebno je razlikovati Niemann-Pickovu bolest od Gaucherove, Tay-Sachsove, Wilsonove-Konovalovljeve bolesti. Da bi se razjasnila dijagnoza, propisane su dodatne metode istraživanja:

• Rutinska laboratorijska ispitivanja. U AOK-u često dolazi do smanjenja broja trombocita, rjeđe - hemoglobina, eritrocita, leukocita. U biokemijskoj analizi krvi utvrđeno je povećanje koncentracije jetrenih transaminaza (ALT, AST), bilirubina, kolesterola.
• Određeni laboratorijski testovi. Kod tipova A, B BNP, u leukocitima se otkriva smanjenje razine kisele sfingomijelinaze. S tipom C, aktivnost hitotriozidaze je naglo povećana u krvi, sadržaj produkata oksidacije kolesterola - 7-ketosterol, holestan-3,5,6-triol.
• Tomografske metode. Na CT ili MRI mozga vizualiziraju se atrofija moždane kore i malog mozga, stanjivanje žuljevitog tijela, umjereno širenje klijetki.
• Histološki pregledi. Prilikom bojanja uzorka biopsije kože Filipinom uočavaju se intenzivno užarena područja koncentrirana oko jezgri, koje su nakupine nesterificiranog kolesterola. Aspirat koštane srži pokazuje infiltraciju sa stanicama pjene (Niemann-Pick-ove stanice), azurnim histiocitima.
• DNK dijagnostika. Najtočnija metoda istraživanja koja vam omogućuje pouzdanu potvrdu Niemann-Pick-ove bolesti je molekularno genetsko testiranje koje otkriva mutacije gena SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Liječenje Niemann-Pick-ove bolesti

Konzervativna terapija

Svim pacijentima je prikazana obvezna hospitalizacija. Specifična terapija za BNP-A i BNP-B još nije razvijena, provodi se samo simptomatsko liječenje. Kako bi se prekinula početna veza u patogenezi BNP-S, propisana je terapija za smanjenje supstrata - lijek miglustat koji blokira početne faze sinteze glikosfingolipida.

Dakle, nakupljanje sfingolipida u tkivima je značajno smanjeno. Zahvaljujući uzimanju miglustata, moguće je usporiti napredovanje i nazadovanje neuroloških simptoma. Lijekovi za simptomatsko liječenje svih vrsta Niemann-Pickove bolesti su sljedeći:

• Antikonvulzivi. Kako bi se spriječili epileptični napadaji, propisani su antikonvulzivi - karbamazepin, valproična kiselina, lamotrigin.
• Psihotropni. Za korekciju mentalnih poremećaja koriste se antipsihotici (klorprotiken), selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (fluoksetin).
• Holinergični blokatori i relaksanti mišića. Za bolesnike s distonijom i mišićnim grčevima poželjno je koristiti biperiden, baklofen, tizanidin.
• Choleretic. Ursodeoksiholna kiselina učinkovit je lijek za borbu protiv intrahepatične kolestaze..
• Lijekovi protiv dijareje i spazmolitici. S razvojem dispeptičnih simptoma tijekom uzimanja miglustata, dodatno se propisuju loperamid, drotaverin.
• Statini. Atorvastatin ili rosuvastatin koriste se za snižavanje kolesterola u krvi.

Kirurgija

Operacija je bila uspješna samo u slučaju Niemann-Pick-B bolesti. Transplantacija matične stanice koštane srži kod nekih pacijenata može smanjiti stupanj visceralnih simptoma - hepatosplenomegalija, intersticijsko oštećenje pluća. Kod hipersplenizma s pancitopenijom izvodi se splenektomija. Razvoj ciroze jetre s teškim zatajenjem jetre indikacija je za transplantaciju jetre.

Eksperimentalni tretman

Istraživanja nastavljaju pronalaziti učinkovite načine liječenja Niemann-Pick-ove bolesti. U pokusima na laboratorijskim miševima, pod utjecajem genske terapije, aktivnost sfingomijelinaze se povećala u stanicama. Trenutno su lijek 2-hidroksipropil-betaciklodekstrin i nadomjesna terapija enzimima BNP tipa B u fazi kliničkih ispitivanja..

Palijativna skrb

U kasnoj fazi bolesti zanemarenim neurodegenerativnim procesom poduzimaju se mjere za ublažavanje stanja pacijenta. Ako je gutanje ozbiljno, možda će biti potrebno hranjenje sondom ili gastrostomska sonda kako bi se pacijentu osiguralo dovoljno hranjivih sastojaka i tekućine.

Prognoza i prevencija

U većini slučajeva prognoza za život s Niemann-Pick-ovom bolešću je loša. Tip B smatra se relativno benignim, u kojem živčani sustav nije pogođen. S tipom A, očekivano trajanje života je 1-4 godine, s tipom C, oko 10-20 godina od datuma dijagnoze. Najčešći uzroci smrti su oštećenja moždanih struktura koje reguliraju respiratornu i srčanu aktivnost..

Rjeđe smrt dolazi od teških infekcija dišnih putova, zatajenja jetre. Glavna metoda primarne prevencije je prenatalna dijagnoza u ranoj trudnoći. U horionskim resicama molekularno genetičkim testovima utvrđuje se prisutnost mutacija NPC1, NPC2, SMPD-1; aktivnost sfingomijelinaze u amniocitima.

Niemann-Pickova bolest

RCHD (Republikanski centar za razvoj zdravstvene zaštite Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli MH RK - 2015

opće informacije

Kratki opis

Definicija: Niemann-Pickova bolest rijetka je nasljedna neurovisceralna bolest uzrokovana mutacijama gena SMPD1, NPC1 i NPC2, praćena poremećajem unutarstaničnog transporta lipida i akumulacijom kolesterola i glikosfingolipida u mozgu i drugim tkivima [1].
Razvoj varijanti A i B Niemann-Pick-ove bolesti (BNP-A, BNP-B) povezan je s mutacijama gena sfingomijelin fosfodiesteraze I (SMPD-I), koji kodira enzim, kiselu sfingomijelinazu (ASM). Gen SMPD-I preslikava se na kromosom 11, lokus 11p15.4-p15.1. [1]
Razvoj Niemann-Pick-ove bolesti tipa C krši strukturu transmembranskog proteina koji je uključen u prijenos egzogenog kolesterola, što je povezano s mutacijama u genu NPC1 (lokus 18q11-q12 kromosoma 18), što dovodi do mutacija u genu NPC2 (lokus 14q24 kromosoma 14) i dovodi do kršenje strukture proteina koji vežu kolesterol [2].

Naziv protokola: Niemann-Pick-ova bolest.

Šifra protokola:

ICD-10 kodovi:
E 75.2 Niemann-Pick-ova bolest

Kratice korištene u protokolu:

Datum izrade protokola: 2015.

Kategorija bolesnika: djeca, odrasli s Niemann-Pick bolešću.

Korisnici protokola: Liječnici opće prakse, pedijatri, terapeuti, neuropatolozi, genetičari, fizioterapeuti, liječnici funkcionalne dijagnostike, socijalni radnik.

Napomena: U ovom se protokolu koriste sljedeće klase preporuka i razine dokaza:
Klase preporuka:
Klasa I - blagodati i učinkovitost dijagnostičke metode ili liječenja su dokazane i / ili općenito priznate
Klasa II - proturječni podaci i / ili različita mišljenja o koristima / učinkovitosti liječenja
Klasa II a - dostupni podaci ukazuju na korist / učinkovitost terapijskog učinka
Klasa II b - korist / učinkovitost manje uvjerljiva
Klasa III - dostupni dokazi ili opće mišljenje sugeriraju da liječenje nije korisno / neučinkovito i da u nekim slučajevima može biti štetno

- Stručni medicinski priručnici. Standardi liječenja

- Komunikacija s pacijentima: pitanja, pregledi, zakazivanje sastanka

Preuzmite aplikaciju za Android / iOS

- Profesionalni medicinski vodiči

- Komunikacija s pacijentima: pitanja, pregledi, zakazivanje sastanka

Preuzmite aplikaciju za Android / iOS

Klasifikacija

Dijagnostika

Popis osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Glavne dijagnostičke mjere: [4,6]
UAC (raspoređen);
OAM;
EKG;
· Audiometrija;
· Evocirani slušni potencijali;
· Evocirani vizualni potencijali;
· Binokularna elektrookulografija (registracija sakadnih pokreta očiju);
ENMG;
· MRI mozga;
· EEG, video EEG nadzor (danonoćno spavanje);
· Biokemijski test krvi (ALT, AST, bilirubin, kalcij, kolesterol, LDL, HDL, trigliceridi);
· Određivanje aktivnosti enzima hitotriosidaze u krvnoj plazmi;
· Određivanje aktivnosti enzima sfingomijelinaze masenom spektrometrijom;
· Morfološki pregled koštane srži (Niemann-Pick-ove stanice);
· Fluorescentna mikroskopija stanica tkiva;
· Filipin bojanje kulture fibroblasta iz biopsije kože pacijenta, što potvrđuje kršenje unutarstaničnog transporta kolesterola;
Molekularno genetsko proučavanje (sekvenciranje) mutacija gena SMPDI, NPC1.

Osnovni (obvezni) dijagnostički pregledi koji se provode na ambulantnoj razini:
UAC (raspoređen);
OAM;
EKG;
· Ultrazvuk jetre;
· Ultrazvuk gušterače;
· Biokemijski test krvi (ALT, AST, bilirubin, kolesterol, LDL, HDL, trigliceridi);
· Koagulogram;
Određivanje aktivnosti enzima hitotriosidaze u krvnoj plazmi.

Dodatni dijagnostički pregledi provedeni na ambulantnoj razini:
RTG jetre.
RTG pluća.

Minimalni popis pregleda koji se moraju obaviti kada se odnosi na planiranu hospitalizaciju: prema internim propisima bolnice, uzimajući u obzir trenutni redoslijed ovlaštenog tijela u području zdravstva.

Osnovni (obvezni) dijagnostički pregledi provedeni na stacionarnoj razini [4-7]:
Oftalmoskopija;
· Audiometrija;
· Evocirani slušni potencijali;
· EEG, video EEG nadzor (danonoćno spavanje);
· MRI mozga;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, gušterača);
· Biokemijski test krvi (ALT, AST, bilirubin, kolesterol, LDL, HDL, trigliceridi);
· Određivanje aktivnosti enzima sfingomijelinaze masenom spektrometrijom;
· Morfološki pregled koštane srži (Niemann-Pick-ove stanice);
Filipin bojanje kulture fibroblasta iz biopsije kože pacijenta, što potvrđuje kršenje unutarstaničnog transporta kolesterola;
Molekularno genetsko proučavanje (sekvenciranje) mutacija gena SMPDI, NPC1.

Dodatni dijagnostički pregledi provedeni na stacionarnoj razini:
· Biopsija koštane srži;
· Binokularna elektrookulografija (registracija sakadnih pokreta očiju);
Evocirani vizualni potencijali
· Audiografija - određivanje oštrine sluha;
ENMG;
CT mozga.

Dijagnostičke mjere provedene u fazi hitne hitne pomoći: nisu provedene.

Dijagnostički kriteriji za dijagnozu:
Prigovori [1,4-8]:
Splenomegalija, splenoghepatomegalija, hepatomegalija, produljena neonatalna žutica, anoreksija kod djece prve godine života, slabo debljanje;
Kašnjenje u motoričkom, govornom, mentalnom razvoju, regresija govornog razvoja, ataksija, nehotični pokreti, pareza, konvulzije, nemogućnost pomicanja očnih jabučica gore-dolje;
Poremećaj ponašanja, agresivnost, psihoza, demencija, zabludi, distonija, depresija.

Anamneza: [4-8]
· Prvi znakovi bolesti mogu se pojaviti u različitim životnim razdobljima, a simptomi ovise o dobi;
• karakterizira progresivni tijek i multisistemska lezija;
· U neonatalnom razdoblju, pacijenti s BNP-om mogu doživjeti produljenu holestatsku žuticu, epizode hepatosplenomegalije;
• u obitelji mogu biti slučajevi mrtvorođenih, fetalne smrti;
Smanjenje profesionalnih vještina, kognitivnih funkcija i školskog uspjeha.
Podaci iz obiteljske povijesti o prisutnosti rođaka, braće i sestara sa sličnim kliničkim manifestacijama.

Fizički pregled [1,4-9,11,12]:

U sadašnjoj fazi razvijena je specifična terapija za smanjenje supstrata (CPT) BNP-S, a pravodobna dijagnostika bolesti postala je hitna. Kako bi značajno olakšala kliničku dijagnozu BNP-S, međunarodna skupina stručnjaka za proučavanje BNP-S predvođena nizozemskim istraživačem F.A. Viburgu (F.A. Wijburg) 2011. godine predložena je točkovna dijagnostička ljestvica vjerojatnosti BNP-C, osmišljena za procjenu specifičnosti pojedinih simptoma i njihovih kombinacija, pomažući u identificiranju pacijenata s većom vjerojatnošću da imaju bolest [4,12].

Ljestvica vjerojatnosti BNP-S (prema Wijburg F.A. i sur., 2011) [4,5,12].

Laboratorijsko istraživanje [4,5,7,12]:
UAC (trombocitopenija);
Biokemijski test krvi (povećanje aktivnosti ALT, AST; smanjenje LDL i HDL kolesterola u krvnoj plazmi i povećanje plazmatskih triglicerida), smanjenje razine enzima u kulturi fibroblasta ili leukocita;
· Određivanje aktivnosti enzima hitotriosidaze u krvnoj plazmi: značajno povećanje aktivnosti u BNP u djetinjstvu;
· Određivanje aktivnosti enzima sfingomielinaze u leukocitima krvi: s BNP-C, normalnom ili blago povišenom razinom; s BNP-A i BNP-B - značajan pad aktivnosti;
Filipin bojanje kulture fibroblasta iz biopsije kože pacijenta, razmazi crvene koštane srži: fluorescentna fluorescencija perinuklearnih nakupina nesterificiranog kolesterola;
Molekularno genetske studije: izravna DNK dijagnostika, sekvenciranje genskih mutacija: s BNP-A, BNP-B, genom SMPD-I (kromosom 11, lokus 11p15.4-p15.1) i s BNP-C, genom NPC1 (kromosom 18, q11-q12) i NPC2 (kromosom 14; q24.3).

Instrumentalne studije [4,11,12]:
· Ultrazvuk jetre - hepatomegalija;
· Ultrazvuk gušterače - splenomegalija;
· Audiometrija - gubitak sluha;
· Evocirani slušni, vizualni potencijali - smanjenje amplitude komponenata i / ili povećanje intervala između vrhova;
Oftalmoskopija - na fundusu se otkrivaju mrlje od višnje-crvene boje;
EEG - kršenja pozadinske bioelektrične aktivnosti mozga, žarišta paroksizmalne aktivnosti;
ENMG - neuronski tip poremećaja provođenja;
· MRI mozga - područja hiperintenzivnog signala u načinu T2, uglavnom u periventrikularnim dijelovima moždanih hemisfera, znakovi atrofije moždanih hemisfera, vermisa i hemisfere malog mozga;
CT mozga - simetrični atrofični proces u frontalnim, sljepoočnim režnjevima mozga.
RTG pluća - žarišne promjene, infiltrati;
· Biopsija koštane srži - određuju se "stanice pjene".

Indikacije za savjetovanje uskih stručnjaka [4-12]:
· Konzultacije genetičara (potvrda dijagnoze, genotipizacija);
· Konzultacije neuropatologa (procjena neurološkog statusa, neuropsihičkog statusa);
· Konzultacije s dermatologom (dijagnoza kožne patologije u BNP-A);
· Psihijatrijske konzultacije (dijagnoza psihijatrijskih stanja);
· Konzultacije s psihoterapeutom (korekcija psiholoških problema);
· Konzultacije gastroenterologa (korekcija poremećaja gastrointestinalnog trakta);
· Konzultacije s oftalmologom (procjena stanja prednjeg okoliša oka, fundusa, određivanje vidne oštrine);
· Konzultacije s audiologom (utvrđivanje oštrine sluha);
· Konzultacije s radiologom (analiza);
Konzultacije s fizioterapeutom (određivanje metoda fizioterapeutskog liječenja).

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza [4,6,7,12]:

Kriterijumi diferencijalne dijagnoze za BNP.

Pre-perinatalno

Produljena holestatska žutica

Kasno dojenačko doba i adolescencija 6 do 15 godina

Distonija

Vertikalna paranuklearna paraliza pogleda

Adolescencija od 6 godina do 15 godina

Psihoze

Liječenje

Ciljevi liječenja [4,12]:
· Smanjiti brzinu napredovanja bolesti;
· Poboljšati kvalitetu života pacijenta;
· Smanjenje težine neuroloških simptoma;
· Smanjenje ozbiljnosti simptoma patologije gastrointestinalnog trakta;
Smanjenje ozbiljnosti simptoma poremećaja psihijatrijskog spektra.

Taktika liječenja:
Liječenje bez lijekova [1,4,12]:
· Dnevni režim;
· Dijeta s ograničenjem disaharida (za pacijente s BNP-C koji primaju CRT) [16].
· Prestanak pušenja, uzimanje alkoholnih pića;
Sustavna terapija vježbanjem.

Liječenje lijekovima [4-8,12]:
Za BNP-A, BNP-B koristi se simptomatsko liječenje. Ako je potrebno, s BNP-B koristi se transplantacija koštane srži i jetre (za pacijente bez oštećenja živčanog sustava) [1,3,4,6,12].
Za BNP - S razvijen je supstrat za korekciju progresivnih neuroloških poremećaja - koristi se redukcijska terapija Zaveske i simptomatska terapija [4,6,12].
Na razini stacionarne skrbi - prvenstveno za odabir brzine primjene lijeka, procjenu tolerancije i prisutnost nuspojava:
Za BNP-S: Zaveca, kapsula 100 mg. Odrasli i djeca starija od 12 godina uzimaju 200 mg 3 puta dnevno, na usta, doživotno; Za djecu mlađu od 12 godina, doza lijeka izračunava se na temelju površine tijela: više od 1,25 m 2, 200 mg 3 puta dnevno; više od 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2 puta dnevno; više od 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3 puta dnevno; više od 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2 puta dnevno; manje ili jednako 0,47m 2, 100 mg jednom dnevno.
Na razini PZZ:
Za BNP-S: Zaveca, kapsula 100 mg. Odrasli i djeca starija od 12 godina uzimaju 200 mg 3 puta dnevno, na usta, doživotno; Za djecu mlađu od 12 godina, doza lijeka izračunava se na temelju površine tijela: više od 1,25 m 2, 200 mg 3 puta dnevno; više od 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2 puta dnevno; više od 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3 puta dnevno; više od 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2 puta dnevno; manje ili jednako 0,47m 2, 100 mg jednom dnevno.

Medicinski tretman koji se pruža ambulantno:
Popis esencijalnih lijekova s ​​naznakom oblika oslobađanja (koji imaju 100% vjerojatnost upotrebe) [4,5,12-15];
SRT za BNP-S - Zaveska, kapsula 100 mg. Odrasli i djeca starija od 12 godina uzimaju 200 mg 3 puta dnevno, na usta, doživotno; Za djecu mlađu od 12 godina, doza lijeka izračunava se na temelju površine tijela: više od 1,25 m 2, 200 mg 3 puta dnevno; više od 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2 puta dnevno; više od 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3 puta dnevno; više od 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2 puta dnevno; manje ili jednako 0,47m 2, 100 mg jednom dnevno
Antikonvulzivi [4,12,13]:
· Karbamazepin, tableta 200 mg; Za odrasle i djecu, doza se izračunava brzinom od 10-30 mg / kg / dan u 3 podijeljene doze, dugo vremena (godine); (UD - A)
Valproična kiselina (natrijev valproat), tablete produljenog djelovanja, obložene 300 mg, 500 mg; oralne kapi 300mg / ml; granule s produljenim oslobađanjem od 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ili 1000 mg; otopina za intravensku primjenu 1 ml 100 mg tvari, ampula 5 ml. Djeca - početna doza od 15 mg / kg / dan s postupnim porastom od 5-10 mg / kg / tjedno. do optimalne učinkovitosti, s prosječnom dozom od 20-50 mg / kg / dan, maksimalno do 100 mg / kg / dan u 2-3 doze. Odrasli - početna doza od 600 mg / dan s postupnim povećanjem na 2-2,5 g / dan u 2-3 doze, dugo vremena (godine). Terapija je dugotrajna, potrebno je kontrolirati koncentraciju lijeka u krvi pri visokim dnevnim dozama. (UD - A)
· Fenobarbital u prahu; Tablete od 5 mg; 50 mg i 100 mg; Djeca mlađa od 6 mjeseci. - jednokratna doza od 5 mg, 6 mjeseci-1 godina na 10 i 20 mg, 1-2 godine na 20 mg, 3-4 godine na 30 mg, 5-6 godina na 40 mg, 7-9 godina na 50 mg, 10-14 godina, 75 mg. Stopa učestalosti opskrbe 2-3 puta dnevno. Odrasli 50 mg 2 puta dnevno s postupnim povećanjem doze, ne više od 500 mg / dan, dugo vremena (godine); (UD - B)
Lamotrigin 25 mg tableta, 50 mg tableta Odrasli i djeca - s monoterapijom brzinom od 2-10 mg mg / kg / dan u 2 doze, dugo vremena (godine); s politerapijom u kombinaciji s valproatom 1-5 mg / kg / dan u 2 doze, dugo vremena (godine);
Topiramat, kapsula 25 mg, 50 mg. Odrasli i djeca - s monoterapijom brzinom od 3-10 mg mg / kg / dan u 2 podijeljene doze, dugo vremena (godine).
Levetiracetam tablete 500 mg. Maksimalna dnevna doza je 15-30 mg / kg / dan, u 2 doze, dugo vremena (godine).
Vigabatrin 500mg tablete; prašak 500 mg. Za djecu - doza od 50-100 mg / kg / dan u 2 podijeljene doze, dugo vremena (godine). Odrasli - početna doza lijeka je 2-3 g / dan u 2 podijeljene doze. Maksimalna dnevna doza je 150mg / kg tjelesne težine podijeljena u 2 doze.
Fenitoin 100 mg tableta Maksimalna doza je 3-10 mg / kg / dan, u 2 doze, dugo (godine).
Klonazepam 0,5 mg tableta, 2 mg Maksimalna doza je 0,05-0,15 mg / kg / dan, u 2-3 doze.
Okskarbamazepin tableta 150 mg, 300 mg, 600 mg. Maksimalna doza za djecu je 10-60 mg / kg / dan, za odrasle 10-40 mg / kg / dan u 2 podijeljene doze, dugo vremena (godine).

Antidepresivi [4,5,7,12]:
Klomipramin 75 mg tablete Unutar 25-75 mg / dan, u 3 podijeljene doze, 3-6 mjeseci;
Duloksetin kapa 30 mg, 60 mg. Odrasli 60 mg / dan, 2-4 tjedna.

Antipsihotici:
Tioridazin hidroklorid, tablete 10 mg, 25 mg, 100 mg. Djeca - od 4-7 godina, 10-20 mg / dan 2-3 puta dnevno; od 8-14 godina 20-30 mg / dan 2-3 puta dnevno; od 15-18 godina 30-50 mg / dan 2-3 puta dnevno. Odrasli 20-200 mg / dan 3-4 puta dnevno, dugoročno.
Klorprotiksene tablete 15 mg, 50 mg. Djeca (6-12 godina) brzinom od 0,5-2 mg na 1 kg tjelesne težine u 2-3 doze / dan. Odrasli - početna doza od 50-100 mg / dan, postupno povećavajući dozu dok se ne postigne optimalni učinak (300 mg / dan), dugo vremena.

Lijekovi za poboljšanje sna:
Melatonin, tablete od 3 mg. Odrasli 3 mg jednom dnevno, 1-2 mjeseca.

S distonijom:
Triheksifenidil 2 mg tableta Odrasli 8-16 mg / dan 3-5 puta dnevno, dugo vremena.
· Nakom, tablete 250mg / 25 mg. Odrasli 2-6 tableta / dan, 2 puta dnevno, dugo vremena.
Akineton, tablete 2 mg, 4 mg. Djeca 1-2 mg 2-3 puta dnevno. Odrasli 1-4 mg 4 puta dnevno, 1-2 mjeseca.

Mišićni relaksanti:
Baklofen tablete 10 mg, 25 mg. Odrasli - 10-25 mg 3 puta dnevno, 1-2 mjeseca; Djeca brzinom od 0,75-2 mg / kg / dan u tri doze, 1-2 mjeseca.
Sirdalud, tablete 2 mg, 4 mg, 6 mg; kapsule 6 mg. Djeca - 4-6 mg / dan u tri podijeljene doze; Odrasli 12 mg / dan u dvije podijeljene doze, 1-2 mjeseca.

Enzimi, probiotici:
Enterol 250, kapsule 250 mg, liofilizirani prah 250 mg / vrećica; 1-2 paketa 1-2 puta dnevno.
· Linex, kapsule; 1-2 kapsule 3 puta dnevno.

Popis dodatnih lijekova s ​​naznakom oblika oslobađanja (manje od 100% vjerojatnosti primjene).
Nootropna terapija:
Dopenesil, filmom obložena tableta 5 mg, 10 mg. Odrasli 5-10 mg / dan jednom dnevno, 3-6 mjeseci.

Neuroprotektori:
Kapsule holin alfoscerata, 400 mg. Unutar 400 mg 2 puta dnevno, 1 mjesec.
· Citoflavin tablete; otopina za intravensku primjenu od 10 ml. Odrasli 10 ml 2 puta dnevno, IV, br. 5, zatim 2 tab. 2 puta dnevno, na usta, 1 mjesec.

Stacionarno liječenje od droga:
Popis esencijalnih lijekova s ​​naznakom oblika oslobađanja (sa 100% vjerojatnosti primjene) [4,5,12-15];
Za BNP-S: Zaveca, kapsula 100 mg. Odrasli i djeca starija od 12 godina uzimaju 200 mg 3 puta dnevno, na usta, doživotno; Za djecu mlađu od 12 godina, doza lijeka izračunava se na temelju površine tijela: više od 1,25 m 2, 200 mg 3 puta dnevno; više od 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2 puta dnevno; više od 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3 puta dnevno; više od 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2 puta dnevno; manje ili jednako 0,47m 2, 100 mg jednom dnevno.

Popis dodatnih lijekova s ​​naznakom oblika oslobađanja (manje od 100% vjerojatnosti primjene).
Antikonvulzivi [13]:
· Karbamazepin, tableta 200 mg; Za odrasle i djecu, doza se izračunava brzinom od 10-30 mg / kg / dan u 3 podijeljene doze, dugo vremena (godine); (UD - A)
Valproična kiselina (natrijev valproat), tablete produljenog djelovanja, obložene 300 mg, 500 mg; oralne kapi 300mg / ml; granule s produljenim oslobađanjem od 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ili 1000 mg; otopina za intravensku primjenu 1 ml 100 mg tvari, ampula 5 ml. Djeca - početna doza od 15 mg / kg / dan s postupnim porastom od 5-10 mg / kg / tjedno. do optimalne učinkovitosti, s prosječnom dozom od 20-50 mg / kg / dan, maksimalno do 100 mg / kg / dan u 2-3 doze. Odrasli - početna doza od 600 mg / dan s postupnim povećanjem na 2-2,5 g / dan u 2-3 doze, dugo vremena (godine). Terapija je dugotrajna, potrebno je kontrolirati koncentraciju lijeka u krvi pri visokim dnevnim dozama. (UD - A)
· Fenobarbital u prahu; Tablete od 5 mg; 50 mg i 100 mg; Djeca mlađa od 6 mjeseci. - jednokratna doza od 5 mg, 6 mjeseci-1 godina na 10 i 20 mg, 1-2 godine na 20 mg, 3-4 godine na 30 mg, 5-6 godina na 40 mg, 7-9 godina na 50 mg, 10-14 godina, 75 mg. Stopa učestalosti opskrbe 2-3 puta dnevno. Odrasli 50 mg 2 puta dnevno s postupnim povećanjem doze, ne više od 500 mg / dan, dugo vremena (godine); (UD - B)
Lamotrigin 25 mg tableta, 50 mg tableta Odrasli i djeca - s monoterapijom brzinom od 2-10 mg mg / kg / dan u 2 doze, dugo vremena (godine); s politerapijom u kombinaciji s valproatom 1-5 mg / kg / dan u 2 doze, dugo vremena (godine);
Topiramat, kapsula 25 mg, 50 mg. Odrasli i djeca - s monoterapijom brzinom od 3-10 mg mg / kg / dan u 2 podijeljene doze, dugo vremena (godine).
Suksilep, kapsula od 250 mg. Maksimalna dnevna doza je 15-30 mg / kg / dan, u 2-3 doze, dugo vremena (godine).
Levetiracetam tablete 500 mg. Maksimalna dnevna doza je 15-30 mg / kg / dan, u 2 doze, dugo vremena (godine).
Klonazepam 0,5 mg tableta, 2 mg Maksimalna doza je 0,05-0,15 mg / kg / dan, u 2-3 doze.
Okskarbamazepin tableta 150 mg, 300 mg, 600 mg. Maksimalna doza za djecu je 10-60 mg / kg / dan, za odrasle 10-40 mg / kg / dan u 2 podijeljene doze, dugo vremena (godine).

Antipsihotici [4,12]:
Tioridazin hidroklorid, tablete 10 mg, 25 mg, 100 mg. Djeca - od 4-7 godina, 10-20 mg / dan 2-3 puta dnevno; od 8-14 godina 20-30 mg / dan 2-3 puta dnevno; od 15-18 godina 30-50 mg / dan 2-3 puta dnevno. Odrasli 20-200 mg / dan 3-4 puta dnevno, dugoročno.
Klorprotiksene tablete 15 mg, 50 mg. Djeca (6-12 godina) brzinom od 0,5-2 mg na 1 kg tjelesne težine u 2-3 doze / dan. Odrasli - početna doza od 50-100 mg / dan, postupno povećavajući dozu dok se ne postigne optimalni učinak (300 mg / dan), dugo vremena.

S distonijom [4,12]:
Triheksifenidil 2 mg tableta Odrasli 8-16 mg / dan 3-5 puta dnevno, dugo vremena.
· Složeni botulinov toksin tipa A-hemaglutinin 500 U / bočica. Odrasli 500 U / m u zahvaćenim mišićima uz odabir doze.
Nakom tablete 250mg / 25mg. Odrasli 2-6 tableta / dan, 2 puta dnevno, dugo vremena.

Mišićni relaksanti [4,12]:
Baklofen tablete 10 mg, 25 mg odrasli - 10-25 mg 3 puta dnevno, 1-2 mjeseca; djeca brzinom od 0,75-2 mg / kg / dan u tri doze, 1-2 mjeseca.
Sirdalud, tablete 2 mg, 4 mg, 6 mg; kapsule 6 mg; djeca - 4-6 mg / dan u tri doze; odrasli 12 mg / dan u dvije podijeljene doze, 1-2 mjeseca.
Mydocalm tablete 50 mg, 150 mg; djeca od 3 mjeseca - 6 godina brzinom od 5-10 mg / kg / dan (3 puta dnevno); od 7-14 godina brzinom od 2-4 mg / kg / dan (3 puta dnevno); odrasli 150 mg 3 puta dnevno, 1-2 mjeseca.

Enzimi, probiotici [4,12]:
· Tilaktaza, kapsule, tablete, kapi. 1-2 kapsule (5-15 kapi, 1-3 tablete), oralno s hranom, 1-2 mjeseca.
· Bactisubtil kapsule; 1 kapsula 3-6 puta dnevno.
Enterol 250, kapsule 250 mg, liofilizirano u prahu 250 mg / vrećica; 1-2 paketa 1-2 puta dnevno.
· Linex, kapsule; 1-2 kapsule 3 puta dnevno.

Nootropna terapija [4,12]:
Dopenesil, filmom obložena tableta 5 mg, 10 mg. Odrasli 5-10 mg / dan jednom dnevno, 3-6 mjeseci.

Medicinski tretman u fazi hitne hitne pomoći:
Furosemid 10 mg / ml. V / m 10 mg / m;
Otopina diazepama za injekcije 10 mg / 2 ml. IM 10 mg za konvulzije;
Klomipramin 75 mg tablete Unutar 25-75 mg / dan, s katapleksijom

Ostale vrste liječenja [4,12]:
Ostali ambulantni tretmani:
· Fizička rehabilitacija, uključuje metode fizioterapije, popravne gimnastike, vježbe disanja, masažu;
· Mentalna rehabilitacija uključuje psihoterapiju, psihoanalizu, psihološku prilagodbu, radnu terapiju, terapiju okolišem;
· Socijalna prilagodba;
Palijativna skrb.

Ostale vrste na stacionarnoj razini:
· Fizioterapija;
· Fizioterapija;
· Satovi s psihologom;
· Nastava kod logopeda;
· Nastava s učiteljem;
· Ispravljanje gutanja, salivacija i sprečavanje aspiracije;

Ostali tretmani pruženi tijekom faze hitne pomoći: nisu dostupni.

Kirurška intervencija:
Kirurški zahvat ambulantno: nije izveden.

Kirurška intervencija u stacionarnim uvjetima [4,12]:
· Transplantacija koštane srži (BNP-V);
Transplantacija jetre (BNP-B);
Gastrostomija.

Daljnje smjernice [4,12]:
· Doživotni CPT s BNP-S;
· Dinamička kontrola jednom u 3 mjeseca bolesnika s BNP-A, BNP-V - neuropatolog, liječnik opće prakse, gastroenterolog;
Dispanzersko promatranje bolesnika s BNP-S u pozadini CRT-a:

Pokazatelji učinkovitosti liječenja.
· Poboljšanje kvalitete života;
Olakšanje / smanjenje težine neuroloških poremećaja;
Olakšanje / smanjenje težine epileptičnog procesa;
· Poboljšanje / stabilizacija senzornih funkcija;
· Poboljšanje / stabilizacija patologije gastrointestinalnog trakta;
Smanjenje brzine progresije bolesti.

Pripravci (aktivni sastojci) koji se koriste u liječenju

Skupine lijekova prema ATC-u koji se koriste u liječenju

Hospitalizacija

Indikacije za hospitalizaciju, naznačavajući vrstu hospitalizacije **

Indikacije za hitnu hospitalizaciju [4-7]:
· Epileptični napadaji;
· Katapleksija;
Psihoza kao shizofrenija.

Indikacije za planiranu hospitalizaciju [4-7]:
· Složeni pregled u vezi s prisutnošću multisistemskih lezija (gastrointestinalni trakt, plućni, središnji živčani sustav, kognitivni i psihijatrijski poremećaji);
Fokalni neurološki sindromi;
• Kognitivni hendikep;
· Smanjena oštrina sluha;
• poremećaji psihijatrijskog spektra (depresija, psihoza, iluzijski simptomi, demencija);
Dinamička kontrola u pozadini CPT-a.

Prevencija

Preventivne mjere [4,12,14,16]:
dijeta za bolesnike s BNP-C koji primaju CRT. Da biste smanjili nuspojave prilikom uzimanja Zaveske (miglustat), morate slijediti trofaznu dijetu: 1). Stroga dijeta s izuzećem disaharida; 2). Proširena prehrana s postupnim uvođenjem hrane koja sadrži disaharide; 3). Gotovo normalna prehrana, osim hrane koja se slabo podnosi.
· Prestanak pušenja, uzimanje alkoholnih pića;
· Sustavna terapija vježbanjem;
· Psihološka prilagodba;
Socijalna prilagodba.

Informacija

Izvori i literatura

1. Zapisnici sa sastanaka Stručnog vijeća RCHD MHSD RK, 2015
   1. Popis korištene literature: 1. Niemann-Pick Disease Group UK 2. Interne bolesti: udžbenik: v2 sveska / uredio V.S. Moiseeva, A.I. Martynova, N.A. Mukhina.-3.izd., Vlč. i dodatni-2013.-T2.-896 ​​str. 3. R.P. Cruse, M.C. Patterson, JF Dashe Pregled Niemann-Pick-ove bolesti http://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease 4. Marc C. Patterson, Christian J. Hendriksz, Mark Walterfang, Frederic Sedel, Marie T. Vanier, Frits Wijburg u ime Preporuke radne skupine za NP-C Smjernice za dijagnozu i liječenje Niemann - Pick-ove bolesti tipa C: Ažuriranje // Molekularna genetika i metabolizam xxx (2012) xxx - xxx 5. Marie T. Vanier Niemann-Pick bolest C tipa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:16 (http://www.ojrd.com/content/5/1/16) 6. S.A. Algoritam Klyushnikov za dijagnozu Niemann-Pick-ove bolesti, tip C Živčane bolesti 2012.-№ 4.-S. 8-12 7. Hanna Alobaidy Nedavni napredak u dijagnostici i liječenju Niemann-Pick-ove bolesti tipa C u djece: Vodič za ranu dijagnozu za općeg pedijatra - Hindawi Publishing Corporation, Međunarodni pedijatrijski časopis - 2015, ID članka 816593, 10 stranica (http://dx.doi.org/10.1155/2015/816593) 8. (3) Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al; Preporuke za dijagnozu i liječenje Niemann-Pick-ove bolesti tipa C. Mol Genet Metab. 2009. rujan-listopad; 98 (1-2): 152-65. Epub 2009. 14. lipnja 9. (4) McGovern MM, zastupnik Wasserstein, Giugliani R, et al; Prospektivno istraživanje presjeka prirodne povijesti Niemann-Pick-ove bolesti tipa B. Pedijatrija. 2008. kolovoz; 122 (2): e341-9. Epub 2008. srpnja 14.10 (5). Mendelson DS, zastupnik Wasserstein, Desnick RJ, et al; Niemann-Pick-ova bolest tipa B: nalazi na radiografiji prsnog koša, CT tankog presjeka i ispitivanju plućne funkcije. Radiologija. 2006. siječanj; 238 (1): 339-45. Epub 2005. 22. studenoga 11. (6) Sevin M, Lesca G, Baumann N, et al; Odrasli oblik Niemann-Pick-ove bolesti tipa C. Mozak. 2007. siječanj; 130 (Pt 1): 120-33. Epub 2006. 26. rujna 12. 12. Savezne kliničke smjernice za dijagnozu i liječenje Niemann-Pick-ove bolesti tipa C / PV Novikov, AN Semyachkina, V.Yu. Voinova, E.Y. Zakharova –Moscow, 2013.- 35 s. 13. Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Glukhova L.Yu. Epilepsija. Atlas elektroničke kliničke dijagnostike.-M.: Alvarez Publishing, 2004.-440 str..

Informacija

Popis programera protokola:
1) Mukhambetova Gulnar Amerzaevna - kandidatkinja medicinskih znanosti RSE na REM “Kazahstansko nacionalno medicinsko sveučilište imena S.D. Asfendiyarov ", profesor Odjela za živčane bolesti, liječnik najviše kategorije u specijalnosti" Neuropatologija "," Neuropatologija, dječja "
2) Tekebaeva Latina Aizhanovna - kandidatkinja medicinskih znanosti, izvanredna profesorica JSC "Nacionalni znanstveni centar za majčinstvo i djetinjstvo", voditeljica neurološkog odjela.
3) Abildinova Gulshara Zhusupovna - doktorica medicine, JSC "Nacionalni znanstveni centar za majčinstvo i djetinjstvo", voditeljica odjela laboratorijske dijagnostike.
4) Zhanataeva Dina Zhumagazyevna - JSC "Nacionalni istraživački centar za majčinstvo i djetinjstvo", liječnik-genetičar.
5) Satbaeva Elmira Maratovna - izvanredna profesorica na Odjelu za opću farmakologiju Republikanskog državnog poduzeća na REM „Kazahstansko nacionalno medicinsko sveučilište imena S.D. Asfendiyarova "klinički farmakolog.

Sukob interesa: nema.

Recenzenti: Bulekbaeva Sholpan Adilzhanovna - doktor medicinskih znanosti, profesor, JSC "Republikanski dječji centar za rehabilitaciju", predsjednik odbora.

Uvjeti za reviziju protokola: revizija protokola 3 godine nakon njegove objave i od datuma stupanja na snagu ili u prisutnosti novih metoda s razinom dokaza.