Klinika za eksperimentalnu terapiju, Istraživački institut KO RONTS nazvan po N.N. Blokhin Ruska akademija medicinskih znanosti s Veterinarskom klinikom "Biocontrol", Anestetičko veterinarsko društvo - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornjušenkov
Agonisti alfa2-adrenergičkih receptora (alfa2-adrenergični agonisti, alfa2-agonisti) imaju brojne učinke na tijelo, među kojima su najznačajniji sedacija i analgezija. Jedan od prvih lijekova skupine alfa2-agonista je klonidin, koji se još uvijek koristi u humanoj medicini kao antihipertenzivno sredstvo. Ksilazin kao antihipertenzivno sredstvo nije zaživio u humanoj medicini zbog izraženih sedativnih svojstava, ali zahvaljujući tim svojstvima stekao je veliku popularnost u veterini. Zatim, krajem 1960-ih. mehanizam njegovog djelovanja bio je nepoznat; kasnije je utvrđeno da je specifični agonist alfa2-adrenergičnih receptora. Nešto kasnije, medicinski su stručnjaci skrenuli pozornost na nova svojstva alfa2-agonista i započeli aktivno proučavanje tih lijekova na ljudima. U medicinskoj anesteziologiji sada je dopušten samo jedan lijek ove skupine - deksmedetomidin, ali u veterinarskoj anesteziji nekoliko je lijekova iz skupine alfa2-agonista pronašlo široku primjenu. Uz ksilazin, u veterinarskoj medicini koriste se alfa2-agonisti poput detomidina, medetomidina, deksmedetomidina i romifidina. Medetomidin je smjesa dva izomera - levomedetomidina i deksmedetomidina, od kojih samo drugi ima aktivnost protiv alfa2-adrenergičnih receptora. Medetomidin i deksmedetomidin smatraju se lijekovima koji najviše obećavaju i trenutno se najaktivnije proučavaju..
Glavni učinci alfa2-adrenoagonista su anksioliza, sedacija, simpatoliza i analgezija. Alfa2-agonisti nisu anestetici u doslovnom smislu riječi i imaju ograničenu upotrebu kao monokomponenta za anesteziju i analgeziju, ali njihova primjena u kombinaciji s drugim sedativima, analgeticima i anesteticima u nekim slučajevima poboljšava kvalitetu anestezije i značajno smanjuje potrebu za potonjem. Alfa2-adrenergični receptori nalaze se u različitim dijelovima tijela, kako u središnjem živčanom sustavu, tako i šire. Mogu se nalaziti presinaptički i postsinaptički, poznati su i ekstrasinaptički alfa2-adrenergični receptori. Prirodni ligand za alfa2-adrenergične receptore je noradrenalin. Anksioliza i sedacija uglavnom su povezane sa stimulacijom postsinaptičkih alfa2-adrenergičnih receptora lokusa coeruleusa moždanog debla (Lemke, 2004.). Analgetički učinak posredovan je prvenstveno aktivacijom presinaptičkih noradrenergičnih alfa2 receptora u leđnim rogovima leđne moždine. Aktivacija alfa2-adrenergičnih receptora medularnog vazomotornog centra dovodi do smanjenja oslobađanja noradrenalina i smanjenja centralne simpatičke aktivnosti, što se očituje smanjenjem broja otkucaja srca i smanjenjem krvnog tlaka (Mizobe i Maze, 1995). Razni alfa2-agonisti međusobno se razlikuju uglavnom po trajanju djelovanja, kao i po specifičnosti i selektivnosti djelovanja u odnosu na alfa2-adrenergične receptore. Dakle, relativna specifičnost ksilazina za alfa2 / alfa1 receptore je 160, dok je specifičnost klonidina, detomidina i deksmedetomidina 220, 260, odnosno 1620 (Virtanen, 1989). S druge strane, postoje značajne razlike u osjetljivosti na različite alfa2-agoniste u različitim životinjskim vrstama. Primjerice, goveda su 10 puta osjetljivija na ksilazin od konja i pasa, ali imaju jednaku osjetljivost na medetomidin kao psi i gotovo istu ili čak manju osjetljivost na detomidin od konja. Istodobno, svinje su vrlo otporne na djelovanje alfa2-agonista (Adams, 2001). Moguće je da je različit odgovor kod različitih životinjskih vrsta povezan sa značajkama ekspresije i funkcije različitih podtipova alfa2-adrenergičnih receptora, kao i sa specifičnošću različitih lijekova u odnosu na alfa2 i alfa1-adrenergične receptore..
Analgetički učinak alfa2-agonista najizraženiji je kod epiduralne ili subarahnoidne primjene (Sabbe i sur., 1994.). Kad se sistemski daju, alfa2-agonisti također pokazuju analgetsko djelovanje, ali često je teško razlikovati istinsku analgeziju od nemogućnosti reagiranja na bolne podražaje..
Na kardiovaskularni sustav alfa2-agonisti imaju dvofazni učinak, koji je posebno izražen nakon bolus injekcije lijeka. Prva faza karakterizira privremeni porast krvnog tlaka neposredno nakon primjene alfa2-agonista kao rezultat vazokonstrikcije i povećanja perifernog krvožilnog otpora, što je povezano s aktivacijom postsinaptičkih alfa2-adrenergičnih receptora glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Povećanje krvnog tlaka, pak, povećava aktivnost baroreceptora, što uzrokuje refleksnu vagalnu bradikardiju. Dalje, kako lijek prolazi kroz BBB i razvoj središnjih učinaka, primjećuje se postupno smanjenje krvnog tlaka, iako periferni krvožilni otpor ostaje povišen (Pypendop i Verstegen, 1998; Kuusela i sur., 2000); ostaje bradikardija, što se smatra posljedicom simpatolize. Zanimljivo je da kako se doza medetomidina povećava s 1 μg / kg na 5 μg / kg, bradikardija postaje sve izraženija, a s porastom doze s 5 μg / kg na 20 μg / kg, broj otkucaja srca ostaje gotovo nepromijenjen (Pypendop i Verstegen, 1998). Nedavna istraživanja sugeriraju da središnji učinci alfa2-agonista također mogu pridonijeti razvoju bradikardije na početku djelovanja (Hankavaara, 2009).
Srčani volumen u pozadini djelovanja alfa2-agonista smanjuje se zbog smanjenja kontraktilnosti i usporavanja brzine otkucaja srca. U jednoj studiji na psima, sa 10% smanjenja kontraktilnosti i 33% smanjenja brzine otkucaja srca, srčani se volumen smanjio za 50%, a sa smanjenjem kontraktilnosti za 20% i otkucaja srca za 60%, CO se smanjio za 70% (Carter i sur., 2010. ). Vjeruje se da alfa2-agonisti nemaju izravan negativan inotropni učinak na miokardij, a smanjenje kontraktilnosti posreduje simpatoliza s jedne strane, a povećanje perifernog krvožilnog otpora s druge strane. Infuzijom malih doza alfa2-agonista bez bolus injekcije lijeka prije početka infuzije dvofaznost je manje izražena. Već na početku infuzije kod pasa dolazi do postupnog smanjenja broja otkucaja srca i smanjenja minutnog volumena, koji se nastavljaju smanjivati s porastom koncentracije lijeka u krvi. Krvni tlak na početku infuzije lagano raste ili ostaje nepromijenjen, nakon čega počinje postupno opadati, dok periferni krvožilni otpor nastavlja rasti i ostaje povišen tijekom cijelog infuzijskog razdoblja (Carter i sur., 2010). To nije u skladu s ranijom pretpostavkom da je smanjenje tlaka povezano s vazodilatacijom koja se razvija u drugoj fazi..
Povećani periferni otpor povećava naknadno opterećenje miokarda i može pogoršati regurgitaciju u životinja s endokardiozom mitralne valvule (Pascoe, 2009). Uz to, kod pasa alfa2-adrenoagonisti često uzrokuju atrioventrikularni blok 1. i 2. stupnja (Haskins i sur., 1986.), a zabilježeni su i slučajevi preuranjenog otkucaja klijetki (Moens i Fargetton, 1990). Kod mačaka, prema Lamont i sur. (2001), medetomidin dovodi do smanjenja kontraktilnosti i minutnog volumena, te istodobnog povećanja perifernog krvožilnog otpora i središnjeg venskog tlaka; istodobno se krvni tlak, pH, napon kisika i ugljičnog dioksida ne mijenjaju. Prema istim autorima, uporaba alfa2-agonista može imati pozitivnu ulogu kod životinja s hipertrofičnom kardiomiopatijom i opstrukcijom odvodnog trakta lijeve klijetke (Lamont i sur., 2002).
Alfa2-agonisti mogu izazvati respiratornu depresiju, čiji je stupanj vrlo varijabilan i ovisi kako o dozi lijeka, tako i o istodobnoj primjeni drugih lijekova. U nekim slučajevima hipoventilacija može postati ozbiljna. Psi koji primaju bolus intravensku primjenu medetomidina ili deksmedetomidina mogu doživjeti kratkotrajnu apneju i blagu cijanozu, što obično nije popraćeno ozbiljnom hipoksemijom (Kuusela i sur., 2000.). Primjena ketamina psima prethodno liječenim ksilazinom može dovesti do ozbiljne hipoventilacije i smanjenja pH arterijske krvi u prisutnosti respiratorne acidoze (Haskins i sur., 1986). Hipoksemija povezana s primjenom alfa2-agonista česta je komplikacija kod ovaca, a posebno je izražena brzom intravenskom primjenom lijeka; također kod ove vrste životinja česti su slučajevi plućnog edema kada se koriste alfa2-agonistima (Kästner, 2006).
Haskins i sur. (1989), među ostalim učincima alfa2-agonista, primjećuju smanjenje mrtvog prostora, smanjenje plućnog otpora i povećanje plimnog volumena; no prijevoz O2 prema tkivima prema tim autorima je smanjena. Benson i sur. (1985), analizirajući uzroke neobjašnjive smrti pasa nakon anestezije ksilazin-ketaminom, sugeriraju da smanjena perfuzija tkiva leži u osnovi fatalnih promjena..
Ostale nuspojave alfa-2-adrenoagonista uključuju: hiperglikemiju, hipotermiju, povraćanje, poliuriju, smanjenu motoričku i sekretornu funkciju gastrointestinalnog trakta, smanjenu salivaciju, smanjeni očni tlak, midrijazu, povećanu agregaciju trombocita, smanjenu sintezu steroidnih hormona. Hiperglikemija je posljedica izravne inhibicije proizvodnje inzulina od strane beta stanica otočića Langerhansa gušterače, čiji stupanj ovisi o dozi. Poliurija je povezana s inhibicijom stvaranja antidiuretskog hormona i povećanom glomerularnom filtracijom (Adams 1). Prema Pascoeu (2009), ovaj učinak može imati negativnu ulogu kod hipovolemičnih životinja, ali još uvijek postoji nedostatak podataka o tome. Povraćanje je česta komplikacija kod pasa, posebno kod mačaka, koja se obično javlja nakon intramuskularne primjene alfa2-agonista (Vainio, 1989; Haskins i sur., 1986;). Psi mogu razviti akutnu dilataciju želuca nekoliko sati nakon primjene ksilazina, posebno kod nekih pasmina kao što su basset, njemačka doga i seteri. Povećana nakupina plina u želucu i crijevima može ometati interpretaciju rezultata različitih dijagnostičkih testova (Adams, 2001).
Alfa2-adrenoagonisti se koriste i kao neovisni lijekovi za osiguravanje sedacije i analgezije, te u kombinaciji s drugim lijekovima za premedikaciju, indukciju i / ili održavanje anestezije. Za sustavnu primjenu, lijekovi se daju intravenozno kao bolus ili kao kontinuirana infuzija. Kontinuirana IV infuzija alfa2-agonista u vrlo malim dozama može se koristiti za pružanje dugotrajne sedacije, analgezije i anksiolitičkog učinka. U mačaka jednokratna intramuskularna injekcija medetomidina u dozi od 80 μg / kg ili deksmedetomidina 40 μg / kg omogućuje izvođenje takvih minimalno invazivnih postupaka kao što su RTG, zračenje, otvaranje apscesa, šišanje itd.; ista je studija pokazala da kada se koriste samostalno, čak i u visokim dozama, alfa2 agonisti nisu prikladni za invazivnije postupke kao što su kastracija, laringoskopija ili čak četkanje (Granholm, 2006). Kuo i sur. (2004) pokazali su da dodavanje butorphanola ili hidromorfona medetomidinu može povećati analgeziju i sedaciju bez povećanja kardiovaskularnih nuspojava kod pasa. Također je pokazan značajan porast sedacije s relativno malim promjenama u kardiovaskularnom sustavu kada su se minimalne doze medetomidina (1 μg / kg) istodobno davale s butorfanolom (0,1 mg / kg) (Girar i sur., 2010.). Izuzetno niske doze visoko selektivnih alfa2 agonista mogu se koristiti za postoperativnu analgeziju u kombinaciji s opioidima i za ublažavanje uznemirenosti i disforije kod pasa i mačaka (Lemke, 2004.). Smanjenje minimalne alveolarne koncentracije izoflurana za 18% i za 59% pokazano je infuzijom deksmedetomidina u dozama od 0,5 μg / kg / h odnosno 3 μg / kg / h (Pascoe i sur., 2006.). Tijekom anestezije izofluranom u pasa s infuzijom deksmedetomidina, kardiorespiratorni učinci deksmedetomidina manje su izraženi nego kod anestezije propofolom (Lin, 2008). Anesteziju na bazi alfa2-agonista s ketaminom karakterizira brza i obično tiha indukcija, dobro opuštanje mišića i analgezija, što omogućuje visoko invazivne manipulacije. Brojne studije pokazale su da ketamin djelomično neutralizira bradikardiju i promjene na EKG-u koje su posljedica djelovanja alfa2-agonista na psima (Haskins i sur., 1986.; Moens i Fargetton (1990.), ovisi o dozi, smanjuje vjerojatnost povraćanja uvođenjem alfa2-adrenoagonista kod pasa. na mačkama (Verstegen i sur., 1990.) Ista je studija potvrdila ranije nalaze povećane respiratorne depresije s povećanjem doza ketamina u prisutnosti alfa2-agonista.
Epiduralnom i subarahnoidnom primjenom alfa2-agonista razvija se analgezija, posredovana aktiviranjem presinaptičkih i postsinaptičkih alfa2-adrenergičnih receptora smještenih u leđnim rogovima leđne moždine. Prema Campagnol i sur. (2007), epiduralna primjena deksmedetomidina psima pruža dodatni analgetski učinak, što rezultira smanjenjem minimalne alveolarne koncentracije izoflurana. Rektor i sur. (1997) pokazali su da epiduralna primjena ksilazina psima u većoj mjeri smanjuje odgovor na stimulaciju somatske boli nego odgovor na visceralnu stimulaciju. Međutim, epiduralna primjena alfa2-agonista često proizvodi iste negativne kardio-respiratorne učinke kao i sistemska primjena. Vesal i sur. (1996) pokazali su da je kod pasa postoperativna analgezija nakon epiduralne primjene medetomidina usporediva s onom nakon epiduralne primjene oksimorfona, ali popraćena bradikardijom; u nekih se životinja uočava atrioventrikularna blokada 2. stupnja. U drugoj studiji na psima, dodavanje medetomidina morfiju samo je neznatno poboljšalo epiduralnu analgeziju nakon operacije koljena u usporedbi sa samo morfijom (Pacharinsak, 2003). Dakle, mjesto alfa2-agonista kao lijekova za epiduralnu / subarahnoidnu anesteziju / analgeziju još nije određeno..
Trajanje djelovanja različitih alfa2-agonista varira, ali svi oni imaju prilično dugoročan učinak. Međutim, djelovanje alfa2-agonista može se prekinuti primjenom specifičnih antagonista alfa2-adrenergičnih receptora, kao što su atipamezol i johimbin, što dovodi do brzog preokreta kardio-respiratornih učinaka, međutim, oni također uklanjaju sedaciju i analgeziju. Johimbin je manje selektivan i manje specifičan alfa2-antagonist i njegova je upotreba često uznemirujuća, stoga se smatra da je poželjnija upotreba selektivnijeg i visoko specifičnog atipamezola (Lammintausta, 1991). Moguće je da će se uskoro u kliničkoj praksi pojaviti nova generacija alfa2-antagonista, koji ne prodiru u BBB i imaju samo periferni učinak. Nedavna istraživanja pokazala su da su ti lijekovi sposobni smanjiti negativne učinke deksmedetomidina na kardiovaskularni sustav bez značajnog utjecaja na razinu sedacije (Honkavaara i sur., 2009.).
Prema uputama za lijekove koji pripadaju skupini alfa2-adrenoagonista, njihova je uporaba kod životinja s bolestima kardiovaskularnog sustava kontraindicirana. To se, međutim, ne slaže s činjenicom da su u humanoj medicini ti lijekovi istraživani na srčanim bolesnicima. Tri su lijeka aktivno proučavana na ljudima - klonidin, mivazerol i deksmedetomidin. Glavni fokus bio je na kardioprotektivnim svojstvima alfa2-agonista. Stoga je nekoliko studija pokazalo da je kod pacijenata koji su uzimali klonidin u predoperativnom razdoblju bila manja vjerojatnost da će doživjeti ishemiju miokarda. Druga studija u kojoj su pacijenti nastavili primati lijek tijekom operacije i nekoliko dana nakon, 30-dnevna i dvogodišnja stopa preživljavanja u skupini s klonidinom bile su više u usporedbi s placebom. Niz studija pokazao je da perioperativna infuzija mevaserola u bolesnika s bolestima koronarnih arterija ne samo da smanjuje učestalost ishemije miokarda, već smanjuje broj komplikacija i poboljšava ishod u postoperativnom razdoblju. Infuzija deksmedetomidina tijekom operacije pomaže u izbjegavanju epizoda tahikardije i visokog krvnog tlaka, ali obično povećava volumen infuzije i broj vazopresora (Fleisher, 2009). Zbog dvosmislenog djelovanja alfa2-agonista, vjeruje se da ih se ne smije koristiti (ili koristiti s oprezom) kod životinja s ozbiljnim sistemskim bolestima. Moguće je da će se pojavom novih znanstvenih podataka ovo stajalište revidirati..
BIBLIOGRAFIJA
1. Adams H.R. Veterinarska farmakologija i terapija. 8. izdanje. Blackwell Publishing Professional, str.313-424, 2001
2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Kardiopulmonalni učinci intravenske infuzije guaifenesina, ketamina i ksilazina kod pasa. Am J Vet Res, svezak 46, br. 9. rujna 1985. godine
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., i sur. Učinci epiduralne primjene deksmedetomidina na minimalnu alveolarnu koncentraciju izoflurana u pasa. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.
4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. Hemodinamički učinci infuzije kontinuirane brzine medetomidina kod psa. Vet Anaest Analg, svezak 37, broj 3, str. 197–206, svibanj 2010
5. Fleisher L.A. Praksa anesteziologije zasnovana na dokazima, drugo izdanje. Elsevier Health Sciences, str. 240-243, 2009
6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. Sedativni učinci niskih doza medetomidina i butorphanola sami i u kombinaciji intravenozno kod pasa. Vet Anaest Analg, svezak 37., izdanje 1, str. 1–6, siječanj 2010
7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Procjena kliničke učinkovitosti i sigurnosti deksmedetomidina ili medetomidina u mačaka i njihov preokret s atipamezolom. Vet Anaest Analg, svezak 33, 214-223, 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Kardiovaskularni učinci nakon epiduralne injekcije ksilazina u pasa anesteziranih izofluranom. Vet Surg. 24 (3): 283-9, svibanj-lipanj 1995
9. Hammond R.A., G.C.W. Engleska. Učinak premedikacije medetomidinom na indukciju propofola i infuzijsku anesteziju kod psa. Vet Anaest Analg, svezak 21, izdanje 1, str. 24-28, srpanj 1994
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Ksilazin i ksilazin-ketamin kod pasa. Am J Vet Res, svezak 47, br. 3. ožujka 1986
11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Učinci L-659,066, perifernog antagonista a2-adrenoceptora, na sedaciju i bradikardiju izazvanu deksmedetomidinom kod pasa. Vet Anaest Analg, svezak 35, 409-413, 2008
12. Kästner S.B.R. A2-agonisti kod ovaca: prikaz. Vet Anaest Analg, svezak 33, 79–96, 2006
13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Klinički učinci i farmakokinetika medetoidina i njegovih enantiomera kod pasa. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000
14. Lammintausta R. Alfa-2 adrenergični lijekovi u veterinarskoj anesteziji. Vet Anaest Analg, svezak 18, dodatak izdanju s1, str. 3–8, kolovoz 1991
15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Kardiopulmonalna procjena primjene medetomidin hidroklorida u mačaka. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001
16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Doppler ehokardiografski učinci medetomidina na dinamičku opstrukciju lijevog ventrikularnog odvodnog kanala kod mačaka. J Am Vet Med izv. Prof. 1; 221 (9): 1276-81, studeni 2002
17. Lemke K.A. Perioperativna primjena selektivnih alfa-2 agonista i antagonista u malih životinja. Can Vet J. 45 (6): 475-480, lipanj 2004
18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Infuzija stalne brzine deksmedetomidina tijekom 24 sata tijekom i nakon anestezije propofolom ili izofluranom kod pasa. Vet Anaest Analg, svezak 35, 141-153, 2008
19. Mizobe T., Maze M. a2-Adrenoceptorski agonisti i anestezija. Međunarodne anesteziološke klinike: - svezak 33 - izdanje 1 - str. 81-102, zima 1995
20. Moens Y., Fargetton X. Usporedna studija medetomidin / ketamina i ksilazin / ketamin anestezije na psima. Vet Rec, 127 (8. prosinca), 567-571, 1990
21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R.D., et al. Postoperativna analgezija kod pasa koji su primali epiduralni morfij i medetomidin. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003
22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Promjene minimalne alveolarne koncentracije izoflurana i neka kardiopulmonalna mjerenja tijekom tri kontinuirane brzine infuzije deksmedetomidina u pasa. Vet Anaest Analg, svezak 33., izdanje 2, stranice 97–103, ožujak 2006
23. Pascoe P.J. Primjena opioida i alha-2 agonista u gerijatrijskim bolesnicima. Nastavak proljetnog sastanka AVA-e, ožujak 2009., Helsinki
24. Pypendop B.H. i Verstegen J.P.. Hemodinamički učinci medetomidina na psa: studija titracije doze. Veterinarska kirurgija, 27, 612-622, 1998
25. Rektor E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Procjena antinociceptivnog učinka ksilazina nakon epiduralne primjene kod pasa u općoj anesteziji s izofluranom. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, siječanj 1997
26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Spinalno i sistemsko djelovanje agonista alfa 2 receptora deksmedetomidina u pasa. Antinocicepcija i odgovor ugljičnog dioksida. Anesteziologija. 80 (5): 1057-72, svibanj 1994
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Usporedba kliničke korisnosti kombinacija medetomidina / ketamina i ksilazina / ketamina za ovarijektomiju mačaka. Vet Rec 127, 424-426, 1990
28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Postoperativni analgetski i kardiopulmonalni efekti u pasa oksimorfona primijenjenog epiduralno i intramuskularno i medetomidina primijenjenog epiduralno: usporedna klinička studija. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996
29. Virtanen R. Farmakološki profili medetomidina i njegovog antagonista, atipamezola. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989. godine
Ljetno:
Opća karakteristika alfa2-adrenergičnih lijekova koji se koriste u veterinarskoj anesteziji
Alfa2-adrenergični agonisti, poput ksilazina, medetomidina i drugih, naširoko se koriste u veterinarskoj anesteziji zbog svojih anksiolitičkih, sedativnih i antinociceptivnih svojstava. Koriste se samostalno kao sedativi / analgetici, u kombinaciji s drugim anesteticima ili se primjenjuju kao infuzije sa stalnom brzinom. Iako se čini da je upotreba alfa2-agonista vrlo korisna, oni imaju štetne kardiovaskularne učinke ovisne o dozi, koji uključuju povećani sistemski vaskularni otpor, bradikardiju, smanjenu autputaciju srca, hiper- i hipotenziju. S druge strane, najselektivniji alfa2-adrenoagonist, deksmedetomidin, iskorištava se kod ljudskih pacijenata za sedaciju u jedinici intenzivne njege i perioperativno s rijetkim štetnim učincima. Dexmedetomidin je sada dostupan za male životinje, ali još uvijek postoji puno pitanja u vezi sa sigurnom primjenom alfa2-agonista u veterinarskoj praksi. U ovom pregledu pokušavamo sažeti stara znanja i rezultate najnovijih studija alhpa2-agonista, kako bismo optimizirali eksploataciju tih lijekova.
Alfa2-adrenergični agonisti
Sav sadržaj iLive pregledavaju medicinski stručnjaci kako bi se osiguralo da bude što precizniji i stvarniji.
Imamo stroge smjernice za odabir izvora informacija i povezujemo samo s uglednim web mjestima, akademskim istraživačkim institucijama i, gdje je to moguće, dokazanim medicinskim istraživanjima. Napominjemo da su brojevi u zagradama ([1], [2] itd.) Interaktivne veze do takvih studija.
Ako smatrate da je bilo koji naš sadržaj netočan, zastario ili na bilo koji drugi način sumnjiv, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Središnja stimulacija aktivnosti kardiovaskularnog sustava provodi se kroz simpatički živčani sustav putem adrenergičnih alfa2- i imidazolinskih receptora. Adrenergični alfa2 receptori lokalizirani su u mnogim dijelovima mozga, ali njihov se najveći broj nalazi u jezgrama osamljenog trakta. Receptori imidazolina lokalizirani su uglavnom u rostralnom ventrolateralnom dijelu produljene moždine, kao i u hromafinskim stanicama medule nadbubrežne žlijezde.
Prevladavajući stimulativni učinak na a2-adrenergične receptore imaju metildopa i gvanfacin. Moxonidine i rilmenidine stimuliraju uglavnom imidazolinske receptore. Među antihipertenzivnim lijekovima ove skupine, samo klonidin ima oblik za papaenteralnu primjenu i koristi se u anestetičkoj praksi i prije i poslije operativnog razdoblja. U visoko selektivne stimulanse alfa2-adrenergičnih receptora ubrajaju se strani agonisti alfa2-adrenergičnih receptora - deksmedetomidin, koji djeluje antihipertenzivno, ali se uglavnom koristi kao sedativ tijekom liječenja anestetikom (dugo vremena - samo u veterinarskoj medicini, ali ne tako davno uveden je u kliničku praksu kod ljudi).
Alfa2-adrenergični agonisti: mjesto u terapiji
Klonidin se može uspješno koristiti za ublažavanje hipertenzivnih reakcija tijekom i nakon operacije, kako bi se spriječio hiperdinamički odgovor tijela na stresore (intubacija, buđenje i ekstubacija pacijenta).
Za premedikaciju, klonidin se daje oralno ili IM. Uključivanjem / uvođenjem klonidina u početku se javlja kratkotrajni porast krvnog tlaka, koji se zamjenjuje produženom hipotenzijom. Primijeniti intravenske alfa2-adrenergičke agoniste, po mogućnosti titracijom.
Klonidin se može perioperativno koristiti kao analgetski i sedativni sastojak opće anestezije. To smanjuje hemodinamski odgovor na intubaciju dušnika. Kao komponenta opće anestezije, pomaže stabilizirati hemodinamiku, smanjiti potrebu za inhalacijskim anesteticima (za 25-50%), hipnoticima (za oko 30%) i opioidima (za 40-45%). Postoperativna primjena alfa2-agonista također smanjuje potrebu za opioidima, sprečavajući razvoj tolerancije na njih.
Zbog niza nuspojava, niske upravljivosti, mogućnosti razvoja teške hipotenzije tijekom uvođenja i održavanja anestezije, klonidin se ne koristi široko. Međutim, u brojnim kliničkim situacijama lako se koristi u svrhe premedikacije, kao i za pojačavanje učinaka određenih anestetika kako bi se smanjile njihove doze u fazi održavanja, kao i za zaustavljanje epizoda intraoperativne hipertenzije koje je teško liječiti. Također se koristi u postoperativnom razdoblju za ublažavanje postoperativne hipertenzije..
Klonidin se može koristiti za ublažavanje zimice u postoperativnom razdoblju.
Respiratorna depresija popraćena je miozom i podsjeća na učinak opioida. Liječenje akutnog trovanja uključuje potporu ventilaciji, primjenu atropina ili simpatomimetike za kontrolu bradikardije i volemičku potporu. Dopamin ili dobutamin daju se prema potrebi. Za alfa2-agoniste postoji specifični antagonist - atipamezol, čijim uvođenjem brzo poništava njihov sedativni i simpatolitički učinak.
Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci
Kao rezultat stimulacije središnjih a2-adrenergičnih receptora, uzrokovane lijekovima ove skupine, a posebno klonidinom, vazomotorni centar se inhibira, simpatički impulsi iz središnjeg živčanog sustava smanjuju i suzbijaju aktivnost adrenergičkih sustava na periferiji. Rezultat toga je smanjenje OPS-a i, u manjoj mjeri, CO-a, što se očituje smanjenjem krvnog tlaka. Agonisti alfa2-adrenergičkih receptora smanjuju otkucaje srca i smanjuju ozbiljnost baroreceptorskog refleksa usmjerenog na kompenzaciju smanjenja krvnog tlaka, što je dodatni mehanizam za razvoj bradikardije. Klonidin smanjuje stvaranje i sadržaj renina u krvnoj plazmi, što također doprinosi razvoju hipotenzivnog učinka duljom uporabom. Unatoč smanjenju krvnog tlaka, razina bubrežnog krvotoka se ne mijenja. Klonidin dugotrajnom uporabom uzrokuje zadržavanje natrija i vode u tijelu i povećanje VCP, što je jedan od razloga smanjenja njegove učinkovitosti.
U visokim dozama agonisti alfa2-adrenergičnog receptora aktiviraju periferne presinaptičke a2-adrenergične receptore na završetcima adrenergičnih neurona, kroz koje se oslobađanje noradrenalina regulira na temelju negativnih povratnih informacija i tako uzrokuje kratkotrajni porast krvnog tlaka uslijed vazokonstrikcije. U terapijskim dozama se ne otkriva presorski učinak klonidina, ali u slučaju predoziranja može se razviti ozbiljna hipertenzija.
Za razliku od GHB i fentolamina, klonidin snižava krvni tlak bez izazivanja izražene posturalne reakcije. Klonidin također uzrokuje smanjenje očnog tlaka smanjenjem sekrecije i poboljšanjem odljeva očne vodice.
Farmakološki učinci alfa2-adrenergičkih agonista nisu ograničeni na antihipertenzivne učinke. Klonidin i deksmedetomidin također se koriste zbog njihovih različitih sedativnih, anksiolitičkih i analgetičkih svojstava. Sedacija je povezana s depresijom glavne adrenergične jezgre mozga - locus ceruleus u području romboidne jame produljene moždine. Kao rezultat suzbijanja mehanizama adenilat ciklaze i protein kinaze, opadanje i oslobađanje neurotransmitera iz neurona se smanjuje.
Klonidin ima izražen sedativni učinak i suzbija hemodinamski odgovor tijela na stres (na primjer, hiperdinamički odgovor na intubaciju, traumatični stupanj operacije, buđenje i ekstubaciju pacijenta). Pokazujući sedativni učinak i pojačavajući učinak anestetika, klonidin ne utječe značajno na EEG uzorak (što je vrlo važno tijekom operacija na brahiocefalnim arterijama).
Iako je unutarnja analgetska aktivnost klonidina nedovoljna za postizanje perioperativne analgezije, lijekovi su sposobni pojačati djelovanje općih anestetika i opojnih tvari, posebno kada se daju intratekalno. Ovaj pozitivan učinak omogućuje značajno smanjenje doza anestetika i opojnih lijekova koji se koriste tijekom opće anestezije. Važna značajka klonidina je njegova sposobnost da smanji somatovegetativne manifestacije povlačenja opijata i alkohola, što je vjerojatno i zbog smanjenja središnje adrenergičke aktivnosti..
Klonidin povećava trajanje regionalne anestezije, a također ima izravan učinak na postsinaptičke alfa2 receptore stražnjih rogova leđne moždine.
Alfa 2 agonisti
ADRENOMETIKA ALFA-2
I ANESTEZIJA
Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Novi lijekovi u anesteziji sv. 33,
N. 1, 1995, str. 81-103
Klonidin, agonist 2-adrenergičnog receptora (A2AP), uveden je u kliničku praksu kao antihipertenzivni lijek prije više od 25 godina. Osim što se koristi kao antihipertenzivni lijek, klonidin se koristi i u mnogim stanjima, od psihijatrijske patologije do liječenja djece s usporenim rastom. U veterinarskoj se praksi već nekoliko godina koristi kao anestetik. Eksperimentalna i klinička istraživanja rezultirala su fokusom anesteziologa posljednjih godina na upotrebi ove klase lijekova kao anestetika. Najnoviji trend je razvoj i uporaba superselektivnih lijekova poput deksometedomidina.
Osnove farmakologije.
Klasifikacija adrenergičkih receptora.
Alquist je diferencirao adrenergičke receptore u alfa i beta podrazrede, a ova klasifikacija temelji se na podjeli prema mehanizmu djelovanja i snazi suvremenih pripravaka sintetičkih i prirodnih kateholamina. Intenzitet djelovanja kateholamina na beta-adrenergičke receptore omogućio je razlikovanje dvije podrazrede beta 1 i beta 2 adrenergičnih receptora. Što se tiče alfa-adrenergičnih receptora, sljedeći je korak bio definirati ih kao adrenergičke receptore koji reguliraju oslobađanje neurotransmitera. Kao rezultat ovih fizioloških studija, utvrđeno je da su alfa-2 arenoreceptori smješteni u presinapsi, a alfa 1 u postsinapsi. Ova lijepa anatomska klasifikacija bila je, međutim, beskorisna, jer su pronađeni takvi alfa-2 adrenergični receptori koji su se nalazili postsinaptički ili čak izvan sinapse, pa ih je zato prilično teško nazvati regulatorima oslobađanja neurotransmitera. Sinteza selektivnih antagonista alfa-adrenergičnih receptora dovela je do činjenice da su alfa-adrenergični receptori sada klasificirani u dvije podskupine prema farmakološkom principu. Trenutna farmakološka klasifikacija na alfa-1 i alfa-2 adrenergičke receptore temelji se na odgovoru koji se javlja kao odgovor na selektivne agoniste za alfa-1 to je prazosin, a za alfa-2 to je johimbin.
Klasifikacija alfa-2 adrenergičkih receptora
Postoje dvije odvojene nomenklature za ove receptore, jedna na temelju farmakoloških svojstava (alfa 2 A, B ili C), a druga na temelju molekularne težine, a razvoj ove dvije nomenklature dao je konačni rezultat, alfa 2 adrenergični receptori, pak, podijeljeni su u tri podskupine. U skladu s molekularno-genetskom klasifikacijom, koja se temelji na lokalizaciji gena odgovornog za sintezu receptorskog proteina u kromosomu, razlikuju se sljedeće podskupine: alfa-2 C2 u drugom kromosomu, alfa-2 C4 u četvrtom i alfa-2 C10 u desetom kromosomu. Različita područja mozga, kao i različiti organi, obično sadrže različite podtipove receptora, ali to uopće nije potrebno..
Struktura alfa-2 adrenergičnog receptora
Struktura ovih receptora identična je strukturi ostalih receptora neurotransmitera, uključujući ostale adrenergičke receptore alfa 1 i beta, strukturu muskarinskih, dopamina. opijatni, adenozinski i serotoninski receptori. Ti se proteini sastoje od jednog polipeptidnog lanca koji sedam puta zaredom prodire kroz staničnu membranu. Hidrofobne domene vezane na membranu su vrlo slične u svojoj primarnoj strukturi. Dakle, vjeruje se da hidrofobna mjesta prepoznaju endogene ligande poput adrenalina i noradrenalina. Različiti proteini adrenoreceptora imaju različitu strukturu citoplazmatskih regija. To je osnova reakcije receptora, a sastav citosola također utječe na taj proces. To se posebno jasno može vidjeti na primjeru kako receptori tvore "dodirne točke" s efektorskim mehanizmima, počevši od proteina koji vežu gvanin (G-proteini).
G-proteini.
Ti vežući proteini omogućuju prijenos transmembranskog potencijala na efektorski mehanizam, koji može biti transmembranski ionski kanal ili unutarćelijska kaskada sekundarnih glasnika. Dodijeljeno je oko 20 vrsta G-proteina, koji se razlikuju po aminokiselinskom sastavu u jednoj od tri podjedinice, naime alfa. To osigurava specifičnost reakcije koja se provodi kroz svaku vrstu adrenergičnog receptora. G-proteini se također mogu klasificirati prema osjetljivosti na bakterijske toksine, toksine kolere i hripavca. Postoje najmanje četiri vrste G-proteina osjetljive na toksin hripavca, koji se vežu na alfa2 adrenergičke receptore i posreduju fiziološki odgovor efektorskim mehanizmima.
Mehanizmi efektora.
Svi alfa-2 adrenergični receptori, kad se aktiviraju, sposobni su inhibirati adenilat ciklazu. Kao rezultat, nakuplja se ciklički adenozin monofosfat (cAMP), smanjuje se stimulacija cAMP-ovisne protein kinaze, što u konačnici inhibira fosforilaciju regulatornih ciljnih proteina. Međutim, u mnogim slučajevima smanjenje akumulacije cAMP nije dovoljno za pokretanje alfa-2 adrenergičnih odgovora. Sljedeći efektorski mehanizam je ulazak kalija u stanicu putem kalcijevih kanala koji se aktiviraju kalcijem. Te promjene u propusnosti stanične membrane za pojedine ione uzrokuju hiperpolarizaciju membrane i mogu učinkovito inhibirati neurone. Aktivacija alfa 2 adrenergičkih receptora također inhibira mehanizme ulaska kalcija u stanicu putem napona ovisnih kalcijevih kanala u živčanim završetcima. To bi moglo objasniti inhibicijski učinak alfa-2 adrenergičnih receptora na izvanstanično oslobađanje neurotransmitera..
Primijenjena farmakologija
Alfa-2 adrenergične agoniste možemo podijeliti u tri glavne klase: feniletilamini (poput alfa-metilnorepinefrina), imidazolini (poput klonidina) i oksaloazepini (poput azepeksola).
Klonidin, derivat imidazolina, selektivni je djelomični agonist alfa-2 adrenergičkih receptora u omjeru približno 200: 1 (alfa-1 prema alfa-2) Klonidin se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon oralne primjene, a njegova najveća koncentracija u plazmi opaža se 60-90 minuta nakon recepcija. Klonidin se također može koristiti u formulaciji transdermalnog flastera s produljenim djelovanjem. U ovom slučaju, terapeutska koncentracija u krvi postiže se nakon otprilike dva dana. Poluvrijeme klonidina je od 9 do 12 sati, pri čemu se oko 50% lijeka metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se ostatak nepromijenjenim izlučuje putem bubrega.
Alfa-metildopa se metabolizira u alfa-metilnoradrenalin, koji je potpuni agonist alfa-2 adrenergičkih receptora i oko 10 puta je selektivniji za alfa-2 nego za alfa 1 adrenergičke receptore. Budući da je transformacija lijeka u aktivnu tvar nužna i događa se prilično sporo (4-6 sati) i nije uvijek predvidljiva, do sada je stvoren jedan parenteralni oblik doziranja lijeka. Zove se Guanabenz i po kliničkim je učincima gotovo identičan klonidinu, ali lijek je manje aktivan od klonidina i ima mnogo kraće trajanje djelovanja, budući da je vrijeme polu-eliminacije lijeka 6 sati. Guanfacine ima najduži poluživot (14-18 sati) od svih alfa-2 agonista koji se koriste u kliničkoj praksi. Posljednja dva od ovih lijekova su derivati gvanidina.
Medetomidin (4- [5] - [1-2,3-dimetilfenil [etil] imidazol) prototip je nove generacije superselektivnih alfa-2 agonista adrenergičkih receptora. Otprilike je za red veličine selektivniji od klonidina i potpuni je agonist ove klase receptora. Medetomidin je vrlo aktivan i aktivan u vrlo niskim (nanomolarnim) koncentracijama. Široko se koristi u veterinarskoj praksi u Europi. Otkad je postalo poznato da je aktivni sastojak samo D-enantiomer ovog racemata, dexmedetomidin je uveden u kliničku praksu. Studije III. Stupnja osigurale su uvođenje ovog lijeka u Europu i SAD za upotrebu u perioperativnom razdoblju.
Neki ligandi koji imaju imidazolni prsten u svojoj strukturi mogu se vezati za ne-adrenergične receptore imidazola, kao i alfa-2 adrenergične receptore. Učinak liganda adrenergičnih receptora alfa-2 na kardiovaskularni sustav ovisi o tome jesu li aktivirani imidazolni receptori.
Klinička farmakologija alfa-2 adrenergičkih agonista
Farmakološko djelovanje alfa-2 adrenomimetika na različite organe i sustave.
središnji živčani sustav.
Najznačajnije djelovanje alfa-2 adrenomimetika na središnji živčani sustav je sedacija. Iako je ovo svojstvo nepoželjno kada se klonidin propisuje pacijentima s hipertenzijom, može biti vrlo važno kada se isti klonidin koristi za premedikaciju. Ovo djelovanje alfa-2 adrenergičkih agonista značajno se pojačava kada se daju istodobno s benzodiazepinima. Nedavno je lokalizirano mjesto ostvarenja sedativnog učinka ovih lijekova u središnjem živčanom sustavu. Na molekularnoj razini to je učinak alfa-2 adrenergičkih agonista na postsinaptičke alfa-2 adrenergične receptore i G-protein osjetljiv na toksin pertusisa, što kao rezultat dovodi do inhibicije aktivnosti adenilat-ciklaze, što, pak, daje promjenu u fosforilaciji proteina koji tvore ionske kanale.
Sljedeći vrlo važan učinak alfa-2 adrenergičkih agonista je anksiolitik, koji je usporediv s učinkom derivata benzodiazepina. Klonidin također može ublažiti napade panike kod ljudi. Međutim, veće doze alfa-2 adrenergičkih agonista mogu izazvati suprotan, anksiogeni učinak stimulacijom alfa-1 receptora.
Aktivacija alfa-2 adrenergičnih receptora ima snažan analgetski učinak na kralježničnoj i supraspinalnoj razini. U pokusu na životinjama klonidin je postigao izraženiji analgetski učinak od morfija. Štoviše, kada se opijati i alfa-2 adrenergični agonisti daju zajedno, primjećuje se sinergizam njihovog analgetskog djelovanja. Prednost kombiniranja klonidina s lijekovima je u tome što je potrebna manja doza svakog lijeka kako bi se postiglo odgovarajuće ublažavanje boli, što zauzvrat smanjuje i učestalost i ozbiljnost nuspojava. Ossipov i sur. istraživao interakcije između klonidina i opijata kod štakora. Vrsta interakcije ovisila je o načinu primjene (sistemski ili intratekalno), omjeru doza primijenjenih lijekova i razini stimulacije boli (kralježnična ili supraspinalna). Sinergizam je pronađen samo kada su se lijekovi davali intratekalno i tek kada se refleksni luk zatvorio na razini kralježnice (test drobljenja repa štakora).
Eisenach i sur. proveo je kliničko istraživanje kako bi utvrdio kako klonidin i fentanil međusobno djeluju kada se daju epiduralno, odnosno je li njihova interakcija zbrajanje ili sinergizam u postoperativnoj analgeziji. Iako je izobolografska analiza pokazala istu interakciju zbrajanja, skupine pacijenata bile su premale da bi se otkrila istinska sinergija zbrajanja, ako je uopće bilo..
Snažni analgetički učinci klonidina ne mogu se prekinuti primjenom naloksona, antagonista opijata, pa analgezija koju daju opijati i klonidin imaju različite mehanizme djelovanja, ali točka primjene ovih lijekova je ista i imaju isti post-receptorski mehanizam. Stoga se na ove lijekove može razviti unakrsna tolerancija. Alfa-2 agonisti korisni su u slučajevima kada je prisutno povlačenje opijata.
Nedavno su alfa-2 adrenergični agonisti korišteni za liječenje drugih simptoma ustezanja, poput apstinencije od alkohola i benzodiazepina. U ljudi deksmedetomidin može ublažiti ishemijsku bol, kao i regulirati afektivnu komponentu ishemijske boli. Međutim, u eksperimentu primjena ovog lijeka u dozi od 25-50 μg / kg u eksperimentu nije utjecala na percepciju boli..
Jedno od vrlo važnih svojstava ove skupine lijekova je njihova sposobnost da smanje potrebu za inhalacijskim anesteticima. Kaukinen i Pyykko pokazali su 15% smanjenje minimalne alveolarne koncentracije fluorotana tijekom subakutnog eksperimenta na štakorima s klonidinom. Bloor i Flacke primijetili su da klonidin može sniziti MAC za fluorotan za više od 50%, ovisno o dozi. Ovo smanjenje MAC-a reverzibilno je kod alfa-2 antagonista. Ograničavajući faktor je afinitet klonidina za alfa-1 adrenergičke receptore i njihova aktivacija. U ovom slučaju postoji funkcionalni antagonizam u središnjem živčanom sustavu. Selektivniji alfa-2 adrenergični agonisti mogu još više smanjiti MAC za inhalacijske anestetike. Azepeksol smanjuje MAC za izofluran u pasa za 85%, dok deksmetedomidin, najselektivniji alfa-2 adrenergički agonist, smanjuje MAC za fluorotan u životinja za više od 95%. To dokazuje da lijek sam može djelovati kao anestetik. U ovom slučaju, opijatski receptori nisu aktivirani. Ovo smanjenje potrebe za anestetikom također je zabilježeno kod ljudi, a nije ograničeno samo na inhalacijske anestetike (vidi dolje).
Alfa-2 adrenergični agonisti također mogu sniziti očni tlak, pa se ti lijekovi mogu koristiti za sprečavanje porasta očnog tlaka tijekom laringoskopije i intubacije. Izvještava se da ti lijekovi smanjuju očni tlak smanjenjem stvaranja očne vodice i olakšavajući odvod vodene otopine iz oka. Međutim, mehanizam receptora ostaje kontroverzan, jer neki autori vjeruju da su za to djelovanje odgovorni imidazol, a ne alfa-2 adrenergični receptori..
Eksperimentalna uporaba alfa-2 agonista i antagonista u studijama o zaštiti moždanog tkiva tijekom ishemije dovela je do kontroverznih podataka.
Hoffman i sur. izvijestio je da klonidin i deksmedetomidin mogu poboljšati ishod kada se koriste u neapsolutnoj globalnoj cerebralnoj ishemiji. Nedavno je neuroprotektivni učinak deksmedetomidina potvrđen u eksperimentu na kunićima s fokalnom ishemijom, čak i kada je lijek primijenjen nakon početka ishemije. S druge strane, Gustafson i sur. pokazao je da idazoksan, antagonist alfa-2 adrenergičnog receptora, može djelovati i kao cerebroprotektivno sredstvo u globalnoj ishemiji. Taj se paradoks može razriješiti nedavnim postom Maiese i sur. Pokazali su da i idazoksan i rilmenidin, agonisti i antagonisti alfa-2 adrenergičkih receptora, imaju afinitet prema imidazolnim receptorima, putem kojih se ostvaruje cerebroprotektivni učinak. Dakle, alfa-2 adrenergični receptori nisu uključeni u ovaj mehanizam. Međutim, bez obzira na mehanizam djelovanja, vjerujemo da nije povezan s cerebralnim žilama, iako deksmedetomidin može smanjiti brzinu cerebralnog krvotoka na način koji ovisi o dozi..
Kardiovaskularni sustav.
Učinci alfa-2 adrenomimetika na kardiovaskularni sustav mogu se klasificirati na periferne i središnje. Alfa-2 agonisti inhibiraju oslobađanje noradrenalina iz perifernih presinaptičkih živčanih završetaka, a ovo svojstvo ove skupine lijekova daje bradikardiju. Do sada u miokardu nisu pronađeni postsinaptički alfa-2 adrenergični receptori, stoga je malo vjerojatno da alfa-2 adrenergični agonisti imaju izravan učinak na miokardij. Postsinaptički alfa-2 adrenergični receptori prisutni su i u arterijskim i u venskim krevetima, pa je tamo moguća vazokonstrikcija..
S kliničke točke gledišta, učinak alfa-2 adrenomimetika na koronarni protok krvi najvažniji je u učinku ovih lijekova na krvožilni sustav. Njihov vazokonstriktorni učinak na koronarne žile može uzrokovati ishemiju. Međutim, bilo koji izravni vazokonstriktorni učinak može se nadoknaditi smanjenjem simpatičkog tonusa. Štoviše, alfa-2 adrenomimetici također potiču oslobađanje endotela izvedenog iz relaksacijskog faktora (dušikov oksid) u koronarnim arterijama i povećavaju koronarni protok krvi kroz mehanizam endogenog i egzogenog adenozina u in vivo modelu.
Intratekalna primjena klonidina rezultira dvofaznim učinkom na krvni tlak, uz malu dozu (150 mcg) koja uzrokuje hipotenziju, dok velika doza (450 mcg) uzrokuje hipertenziju, uglavnom zbog periferne vazokonstrikcije. Umjerena doza (300 mcg) ima mali učinak na krvni tlak, uglavnom zbog izjednačavanja perifernih i središnjih učinaka.
Klonidin inducira hipotenziju i bradikardiju kroz strukture CNS-a. Mehanizam ovih učinaka može uključivati inhibiciju simpatičkog tonusa i pojačavanje parasimpatičkog tonusa. Međutim, točan mehanizam djelovanja nije poznat. Dok je jezgra tractus solitaruis (poznato je da je ta struktura sposobna regulirati aktivnost parasimpatičkog živčanog sustava) vrlo važna središnja točka primjene djelovanja klonidina. Poznate su i druge jezgre: locus coeruleus, stražnja motorna jezgra vagusnog živca i nucleus reticularis lateralis, koje također mogu sudjelovati u provedbi učinaka poput hipotenzije i bradikardije. Bradikardija je posebno česta u bolesnika koji imaju početno nizak puls i kada se vekuronijev bromid koristi kao mišićni relaksant, jer ima atropin-sličan učinak.
Nedavno su Tibricia i Bousquet i sur. potvrdio je da imidazolni receptori igraju važnu ulogu u razvoju hipotenzivnog učinka kada koriste alfa-2 adrenergičke agoniste. Također su predložili da se antihipertenzivni i sedativni učinci alfa-2 adrenergičkih agonista posreduju kroz različite receptore..
Alfa-2 adrenergični agonisti imaju i antiaritmički učinak. Deksmedetomidin ublažava aritmije izazvane adrenalinom tijekom fluorotanične anestezije. U antiaritmičko djelovanje lijeka uključeni su i središnji alfa-2 adrenergički receptori i imidazolni receptori. U pokusu na životinjama nije uočen antiaritmički učinak, što nam omogućuje pretpostavku da se to djelovanje ostvaruje kroz vagusni živac..
Učinak alfa-2 adrenomimetika na cerebralni protok krvi tijekom anestezije također nije zanemaren. Zornow i sur. i Karlsson i sur. pokazao je da deksmedetomidin smanjuje cerebralni protok krvi kod pasa tijekom anestezije izofluranom i fluorotanom. Ova ideja može biti privlačna jer pomaže u zaštiti mozga od prekomjernog punjenja krvi. Ovu pretpostavku nedavno je potvrdio izvještaj McPhersona i Traystmana koji su pokazali da deksmedetomidin olakšava odgovor moždanog tkiva na hipoksiju tijekom anestezije izofluranom..
Dišni sustav.
Inhibicijski učinak klonidina na disanje neprimjetan je dok se ne upotrijebe velike doze. Eisenach je izvijestio da je intravenska primjena klonidina hipoksična i da je s tim povezana promjena u agregaciji trombocita. Iako alfa-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati umjerenu respiratornu depresiju, učinak klonidina u tom je pogledu znatno slabiji od učinka mnogih narkotičkih analgetika. U klinički primjenjivim dozama, respiratorna depresija se ne može izvijestiti, osim u vrlo osjetljivim testovima, poput studija koje koriste plinsku ventilaciju s visokim udjelom CO2. Klonidin ne povećava respiratornu depresiju koju mogu uzrokovati opijati. Uz to, inhalacijski klonidin može ublažiti bronhokonstrikciju u bolesnika s bronhijalnom astmom, a može se koristiti i u bolesnika sa sindromom apneje u snu..
Endokrilni sustav.
Alfa-2 adrenomimetici povećavaju lučenje hormona rasta. Iako je točan mehanizam ove pojave još uvijek nejasan, Devsea i sur. sugerirao je da alfa-2 adrenergički receptori mogu aktivirati faktor oslobađanja hormona rasta. Alfa-2 agonisti, koji sadrže imidazolske strukture, inhibiraju steroidogenezu. Međutim, kada se koriste prosječne terapijske doze, ovaj učinak ne može biti od ozbiljne važnosti. Ovi lijekovi smanjuju simpatički tonus, pa mogu ublažiti takozvani "kirurški stres". Iako su in vitro studije pokazale da ti lijekovi reguliraju proizvodnju kateholamina u nadbubrežnoj moždini, drugi autori osporavaju taj učinak. Također, alfa-2 agonisti mogu izravno inhibirati proizvodnju inzulina od strane beta stanica Langerhansovih otočića u gušterači. Opet, ovo djelovanje neće dovesti do ozbiljne hipoglikemije ako se lijek koristi u umjerenim terapijskim dozama..
Probavni sustav.
Alfa-2 agonisti inhibiraju stvaranje sline, što je korisno kada se koristi za premedikaciju. Alfa-2 agonisti mogu utjecati na izlučivanje klorovodične kiseline u želucu putem presinaptičkih mehanizama, iako kod ljudi nema značajnih promjena u kiselosti želučanog okoliša. Ovi lijekovi također mogu blokirati izlučivanje vode i elektrolita u lumen tankog crijeva, pa su učinkoviti u liječenju vodenih proljeva.
mokraćni sustav.
Alfa-2 adrenomimetici imaju diuretički učinak, posebno u životinja. Inhibicija proizvodnje antidiuretskog hormona (ADH) i povećanje glomerularne filtracije glavni su mehanizmi za ovaj učinak. Nedavno se sugerira da ti lijekovi potiču oslobađanje atrijskog natriuretskog faktora.
Krvni sustav.
Povećava se agregacija trombocita pod utjecajem alfa-2 adrenergičkih agonista. U kliničkom okruženju ovaj je učinak uravnotežen smanjenjem koncentracije kateholamina u cirkulaciji.
Primjena alfa-2 adrenomimetika u anestetičkoj praksi.
Koristite za premedikaciju.
Budući da su sedativni, anksiolitički i antisialoični učinci privlačne prednosti za premedikaciju, ne čudi da bi se ti lijekovi trebali koristiti za premedikaciju. Doak i Duke nedavno su izvijestili da je oralni klonidin od 5 mcg poboljšao hiperkinetičke učinke indukcije ketamina. Sljedeća prednost alfa-2 agonista kao lijekova za premedikaciju je njihova sposobnost pojačavanja analgetskog učinka drugih lijekova, kao i sposobnost smanjenja potrebe za drugim anesteticima tijekom operacije. Njihov se učinak uvijek bilježi, bez obzira na vrstu anestetika, je li intravenski, je li inhalacijski anestetik ili regionalna blokada. Na primjer, Ghignone i sur. izvijestio je da je premedikacija oralnim klonidinom u dozi od 5 μg / kg smanjila potrebu za fentanilom za indukcijom i intubacijom za 45% tijekom cijepljenja bajpasa koronarne arterije umjetnom cirkulacijom. U istoj skupini bolesnika, Flacke i suradnici primijetili su da klonidin smanjuje potrebu za sufentanilom za 40%. Engleman i sur. pokazali su da premedikacija klonidinom u dozi od 5 μg / kg smanjuje dozu droperidola potrebnu za održavanje stabilne hemodinamike tijekom kirurgije aorte. Također je zabilježeno smanjenje doze tiopentala i propofola za indukciju kada se klonidin ili deksmedetomidin koriste za premedikaciju. Te karakteristike omogućuju pacijentu brži oporavak od anestezije. Koristeći tehniku evociranog potencijala za procjenu oporavka od sedacije klonidina i diazepama, Kumar i sur. utvrdio da se oni koji su liječeni klonidinom brže budili. Uz to, oralni klonidin u dozi od 150 mcg može produljiti tetrakainsku spinalnu anesteziju..
Alfa-2 adrenomimetici izglađuju stresne reakcije kroz mehanizme kateholamina. To je vrlo važno u anestetičkoj praksi. Carabine i sur. sugerirao je da je najprikladnija doza klonidina za premedikaciju 200 mcg, a s povećanjem doze od toga nećemo imati nikakve prednosti. Drugi istraživači preporučuju veće doze. Učinkovitost deksmedetomidina aktivno se proučava u Finskoj. Intravenska primjena lijeka u dozama u rasponu od 0,3 do 0,6 μg / kg pružila je optimalni učinak premedikacije. Aantaa i sur. također proveo studije o učinkovitosti intramuskularne primjene lijeka, budući da je ovaj način njegove primjene prikladniji u kliničkom okruženju. Pokazali su da bi s intramuskularnom injekcijom lijeka u dozi od 1 μg / kg premedikacija bila primjerena. Međutim, kratkim kirurškim intervencijama trajanje sedativnog učinka premašuje trajanje same operacije..
Flacke i sur. izvijestio je da su hemodinamski parametri u bolesnika tijekom presađivanja koronarne arterije AIC bolji, a doza lijeka smanjena. Ghignone i sur. izvijestili su o istim rezultatima u sličnoj skupini bolesnika. Iako su ove koristi potvrđene u bolesnika koji su podvrgnuti premosnici koronarne arterije, ova značajna korist nije uočena u bolesnika na intervencijama karotidne arterije. Alfa-2 adrenomimetici uspješno se koriste u gerijatrijskoj anesteziologiji.
Odnedavno se alfa-2 adrenergički agonisti koriste za premedikaciju u dječjoj anesteziologiji. Potvrđeno je da je klonidin u tu svrhu učinkovitiji od diazepama u bolesnika u dobi od 4 do 12 godina. Štoviše, u djece liječene klonidinom hemodinamika je bila stabilnija tijekom intubacije, bez značajne hipotenzije i bradikardije..
Jedan od značajnih nedostataka oralne primjene klonidina za premedikaciju u dozi od 300 mcg je taj što lijek nema utjecaja na volumen oseke, respiratorni ritam ili napetost ugljičnog dioksida na kraju izdisaja. Međutim, lijek ometa reakcije CO2, što sugerira da je lijek potencijalno respiratorna depresija. S druge strane, Bailley i sur. pokazali su da oralna primjena klonidina u dozi od 4 do 5 μg / kg nije suzbila ove reakcije. O sličnim nalazima izvijestili su Jarviss i sur. Štoviše, ova dva izvješća pokazala su da klonidin ne pojačava respiratornu depresiju izazvanu opijatima. Drugi poznati nedostatak klonidina je bradikardija i hipotenzija. Te su komplikacije opisane u nekoliko izvještaja. Atropin je odabrani lijek za liječenje bradikardije, ali pri dozama klonidina (više od 5 mcg / kg) učinak atropina može se pojaviti kasnije nego obično. S druge strane, klonidin pojačava presorski učinak efedrina.
Intraoperativna primjena.
Iako alfa-2 adrenomimetici imaju sedativno i analgetsko djelovanje, rijetko se koriste kao jedini lijek u anesteziji. Imamo nekoliko postova koji opisuju njihovu upotrebu tijekom operacije. Segal i sur. istraživao učinkovitost parenteralne primjene klonidina u perioperativnom razdoblju. Izvijestili su o smanjenoj potrebi za anestetikom, većoj hemodinamskoj stabilnosti, bržem buđenju i manjoj potrebi za morfijom za ublažavanje postoperativne boli u bolesnika s operacijama donjeg dijela trbuha. Quintin izvještava o istim blagodatima klonidina u intervencijama na trbušnoj aorti, uz to, koncentracija noradrenalina, epinefrina i vazopresina u krvi bolesnika nakon operacije smanjuje se (intravenska infuzija klonidina u perioperativnom razdoblju u dozi od 7 μg / kg tijekom 120 minuta). smanjena potreba za opojnim analgeticima nakon operacije.
Drugi način upotrebe alfa-2 adrenergičkih agonista je njihovo uvođenje u subarahnoidni ili epiduralni prostor za pojačavanje lokalnih anestetika. Racle i sur. izvijestio je da je intratekalna primjena klonidina u dozi od 150 mcg u starijih bolesnika povećala i produljila kralježničnu anesteziju bupivakainom, a ova je metoda bila učinkovitija od kombinacije bupivakaina s noradrenalinom (200 mcg). Bonnett i sur. pokazao je da klonidin ovisno o dozi produljuje spinalnu anesteziju tetrakainom. Što se tiče epiduralne anestezije, dodavanje klonidina lidokainu povećava učinkovitost ublažavanja boli. Sljedeća je prednost veća hemodinamska stabilnost i sedacijski učinak klonidina u usporedbi s lidokainom ili kombinacijom lidokaina s adrenalinom. I epiduralna i intravenska primjena klonidina smanjuje potrebu za opojnim analgeticima u postoperativnom razdoblju.
Primjena u postoperativnom razdoblju.
Moćni analgetski učinak alfa-2 agonista omogućuje njihovu upotrebu u postoperativnom razdoblju. U ovom je slučaju najprikladniji epiduralni put primjene. Učinkovitost klonidina u ovom slučaju ovisi o intenzitetu boli. Mnogi su autori potvrdili učinkovitost lijeka kada se koristi u ortopediji, ginekologiji, torakalnoj i abdominalnoj kirurgiji. Koristili su različite doze klonidina (u prosjeku 3 μg / kg epiduralne). Najozbiljnije nuspojave bolusnih doza bile su respiratorna depresija, hipotenzija i bradikardija..
Kako bi se izbjegli svi ovi problemi, predložena je dugotrajna kontinuirana epiduralna primjena vrlo malih doza klonidina (800 μg - bolus, a zatim 20 μg / sat). U ovom je slučaju korisno kombinirati klonidin s lokalnim anesteticima i opojnim analgeticima, a ova je tehnika posebno opravdano u opstetričkoj praksi tijekom i nakon carskog reza. Zanimljivo je da ako se bupivakain zamijeni 2-kloroprokainom, tada postoji antagonizam između njega i klonidina u odnosu na analgetsko djelovanje, ista je situacija zabilježena i kod opijata. Uz gore navedeno, valja napomenuti da je klonidin učinkovit kao monopreparat (150 μg epiduralno jednom) za dovoljno pouzdano ublažavanje boli nakon carskog reza.
Također postoje dokazi da je klonidin učinkovit za ublažavanje boli nakon manjih operacija kada se daje intramuskularno (2 μg / kg). Unatoč činjenici da je koncentracija lijeka u plazmi veća nego kod epiduralne primjene, učestalost nuspojava poput hipotenzije, bradikardije i hladnoće nepromijenjena je..
Drugi način primjene može biti intravenski. Izviješteno je da su 150 μg klonidina i 5 mg morfija jednako učinkovite nakon ortopedskih intervencija. Međutim, ovaj učinak nije primijećen nakon holecistektomije..
Primjena klonidina u bolesnika s bolestima koronarnih arterija ostaje kontroverzna zbog činjenice da je moguće smanjenje potrošnje kisika i respiratorna depresija..
Ostale primjene.
Budući da alfa-2 agonisti imaju snažan analgetski učinak, njihova je upotreba opravdana ne samo u postoperativnom razdoblju. Epiduralna primjena klonidina u dozi od 100-900 mcg učinkovita je u bolesnika s neuropatskom boli. Epiduralni klonidin također može biti učinkovit u liječenju bolesnika s refraktornom refleksnom simpatičkom distrofijom. Hiperalgezija kod takvih bolesnika također se može ukloniti primjenom transdermalnih oblika klonidina. Ovi su oblici također dobri za ublažavanje bolova kod dijabetičke neuropatije. Najvjerojatnije se ovdje učinak ostvaruje na perifernoj osnovi..
Izvještaji da su intratekalna primjena klonidina zajedno s morfijom ili hidromorfonom izvrsna alternativa za liječenje boli u terminalnih bolesnika s karcinomom izgledaju prilično anegdotalno. Jedno izvješće izvještava o uspješnoj intratekalnoj uporabi klonidina u razvoju tolerancije na morfij. To zasigurno zaslužuje pažnju, jer će pomoći takvim pacijentima..
zaključci
U ovom smo pregledu pokušali studentima i praktičarima pružiti radni materijal o mehanizmu djelovanja, fiziologiji i farmakologiji nove klase anestetika - alfa-2 adrenomimetika. Sada su njihove prednosti postale još jasnije otkako su sintetizirani superselektivni lijekovi ove klase. Nedavna otkrića u molekularnoj biologiji omogućila su prepoznavanje podrazreda receptora i sintezu najselektivnijih i najsigurnijih lijekova za anesteziju.
